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Die New Zealand Maternity Clinical Indicators präsentieren vergleichende Daten zu mutterschaftsinterventionen und-Ergebnissen in einer Reihe wo kann man günstig clozaril kaufen von 20 Indikatoren für schwangere Frauen und Ihre Babys nach entbindungseinrichtung und Region des district health board. Ein Indikator gilt für Frauen, die sich bei einer leitenden mutterschaftspflegerin (LMC) registriert haben. Acht Indikatoren gelten für standard-primiparae (definition zur Identifizierung einer Gruppe von wo kann man günstig clozaril kaufen Frauen, für die Interventionen und Ergebnisse ähnlich sein sollten). Sieben Indikatoren gelten für alle Frauen, die in Neuseeland gebären.

Vier gelten für alle in Neuseeland geborenen Babys., Dies ist das zehnte Jahr in der New Zealand Maternity Clinical Indicators series, mit einem Fokus auf Gebärende Frauen und Babys, die im 2018-Kalenderjahr geboren wurden. Wie die Daten des Vorjahres gezeigt haben, variieren die wo kann man günstig clozaril kaufen gemeldeten entbindungsdienste und die Ergebnisse für Frauen und Babys zwischen den distriktgesundheitsbehörden (DHBs) und zwischen einzelnen sekundären und tertiären Einrichtungen. Diese Ergebnisse verdienen eine weitere Untersuchung der Datenqualität und-Integrität sowie Variationen im lokalen klinischen Praxismanagement., Seit 2012 verwenden DHBs und Stakeholder für Mutterschaft nationale Benchmark-Daten in Ihren lokalen mutterschaftsqualitäts-und Sicherheitsprogrammen, um Bereiche zu identifizieren, die weitere Untersuchungen rechtfertigen. Um weitere Untersuchungen zu unterstützen, stellt das Gesundheitsministerium den Koordinatoren des DHB-mutterschaftsqualitäts-und Sicherheitsprogramms Daten zur Aufzeichnung klinischer Indikatoren zur Verfügung.

Zugriff auf die Daten ein webbasiertes tool steht Ihnen wo kann man günstig clozaril kaufen zur Verfügung, mit dem Sie die zahlen und Preise für 2018 und trends für die gesamten 10-Jahres-Zeitreihen ermitteln können., Dies umfasst zahlen und raten jedes Indikators von 2009 bis 2018 nach ethnischer Gruppe und DHB des Wohnsitzes sowie nach Geburtsort. Dieselben Daten sind auch als Excel-Datei verfügbar. Trends. Diagramme und übersichtstabellen (Excel, 3,4 MB).

Das Gesundheitsministerium erstellt den Bericht New Zealand Maternity Clinical Indicators Nicht mehr. Das webbasierte tool stellt den vollständigen indikatordatensatz als Tabellen und zahlen bereit. Hintergrund, Methodik und Metadaten sind im folgenden Leitfaden verfügbar:Mitarbeiter des Gesundheitswesens und der Unterstützung sind eine wesentliche und wertvolle Belegschaft., Aufgrund der Art Ihres Berufs oder Arbeitsplatzes besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko, dass Sie während einer Zeit der übertragung in die Gemeinschaft an COVID-19 erkranken. Der erste Fall von COVID-19 bei einem Gesundheits-oder Supportmitarbeiter wurde am 17.

Nach Ausschlüssen, 167 Menschen mit covid-19 diagnostiziert wurden als Gesundheits-und support-Mitarbeiter während der â€erste wave’ des virus in Aotearoa Neuseeland aufgezeichnet, wie bei 12 Juni. Der Bericht gibt einen überblick über den Beruf und die Demografie von Gesundheits-und unterstützungskräften, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde, mit Schwerpunkt auf übertragungswegen am Arbeitsplatz., Dieser Bericht ist beschreibend und kann daher nicht erklären, wie die übertragung stattgefunden hat. Es bietet wertvolle Informationen, die wir anwenden können, und berührt einige der arbeiten, die zum Zeitpunkt der Veröffentlichung im Gange sind, um diese Bereiche anzusprechen..

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Start Präambel Federal Transit Administration (FTA), clozaril pille kosten PUNKT. Hinweis auf Fördermöglichkeiten. Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) Notfall für die öffentliche Gesundheit Start Gedruckte Seite 63654hat erhebliche Auswirkungen auf den transitbetrieb gehabt clozaril pille kosten. Während einer Reihe von FTA-listening-Sitzungen, die in den letzten drei Monaten abgehalten wurden, baten die transitagenturen das FTA, die Forschung zu unterstützen, um Lösungen für die operativen Herausforderungen zu finden, denen Sie infolge von COVID-19 gegenüberstehen., Als Reaktion darauf stellt das Freihandelsabkommen im Rahmen dieser NOFO-Finanzierung (Notice of Funding Opportunity) forschungsdemonstrationszuschüsse für öffentliche Verkehrsbetriebe zur Verfügung, um innovative Lösungen zu entwickeln, einzusetzen und zu demonstrieren, die die betriebliche Effizienz von transitunternehmen verbessern und die Mobilität von transitnutzern verbessern, die vom covid-19-Notfall im öffentlichen Gesundheitswesen betroffen sind.

Demonstration von Zuschüssen im Rahmen dieser NOFO sind berechtigt, unter FTA Öffentlichen Verkehrsmittel Innovation Program (49 U. S. C. 5312)., Förderfähige Projekte werden innovative Lösungen zur Verbesserung der Betriebseffizienz von transitsystemen und zur Verbesserung der Mobilität Ihrer Gemeinden in vier Hauptbereichen aufzeigen.

(1) Reinigung und Desinfektion von Fahrzeugen, Einrichtungen, Ausrüstungen und Infrastrukturen. (2) Maßnahmen zur Eindämmung der Exposition. (3) innovative Mobilität wie kontaktloses bezahlen. Und (4) Maßnahmen, die das Vertrauen der öffentlichkeit in transitdienste stärken.

Die Gesamtfinanzierung für Auszeichnungen im Rahmen dieses NOFO beträgt 10,000,000 US-Dollar. FTA kann diesen Betrag ergänzen, wenn zusätzliche Mittel zur Verfügung stehen., Bewerber müssen ausgefüllte Vorschläge für die Finanzierung des Freihandelsabkommens Einreichen-2020-015-TRI durch die GRANTS.GOV “APPLY” Funktion von 11. 59 P. M.

Eastern Time am 2. November 2020. Interessenten sollten sich so schnell wie möglich auf der GRANTS.GOV website, um sicherzustellen, dass Sie den Bewerbungsprozess vor Ablauf der Einreichungsfrist abschließen können. Anwendungshinweise finden Sie auf der Website des Freihandelsabkommens unter http://transit.dot.gov/†"howtoapply und im “FINDâ€" Modul von GRANTS.GOV.

FTA akzeptiert keine post-und faxeinsendungen., Weitere Informationen bitte senden Sie Fragen zu diesem Hinweis an Jamel El-Hamri E-Mail. Jamel.El-Hamri@dot.gov Telefon. 2020-366-8985. Ein Telekommunikationsgerät für Gehörlose (TDD) ist für Personen verfügbar, die unter 1-800-877-8339 taub oder schwerhörig sind.

Ende Weitere Informationen Ende Präambel Anfang Ergänzende Informationen Inhaltsverzeichnis A. Programmbeschreibung B. Bundesausgabeninformationen C. Berechtigungsinformationen D.

Bewerbungs-Und Einreichungsinformationen E. Bewerbungsüberprüfungsinformationen F. Bundesausgabenverwaltung Informationen G. Bundesausgabeagentur Kontaktinformationen A., Programmbeschreibung das covid-19 Research Demonstration Grant-Programm für Öffentliche Verkehrsmittel wird über das Innovationsprogramm für Öffentliche Verkehrsmittel (49 U.

S. C. 5312) finanziert, mit dem Ziel, innovative Lösungen zu entwickeln, einzusetzen und zu demonstrieren, die die betriebliche Effizienz von transitbehörden verbessern sowie die Mobilität von transitnutzern verbessern, die vom covid-19-Notfall für die öffentliche Gesundheit betroffen sind., Förderfähige Projekte schlagen vor, innovative Lösungen in vier Hauptbereichen zu entwickeln und einzusetzen. (1) Reinigung und Desinfektion von Fahrzeugen, Einrichtungen, Ausrüstungen und Infrastrukturen.

(2) Maßnahmen zur Eindämmung der Exposition. (3) innovative Mobilität wie kontaktloses bezahlen. Und (4) Maßnahmen zur Stärkung des Vertrauens der öffentlichkeit in den Transitverkehr. Wie von den USA gefordert., 5312(e) (4) Projekte, die im Rahmen dieses NOFO finanziert werden, müssen an einer Bewertung durch eine unabhängige externe Stelle teilnehmen, die eine umfassende Bewertung des Erfolgs oder Misserfolgs der im Rahmen dieses Unterabschnitts finanzierten Projekte und eines plans für eine breit angelegte Umsetzung der durch erfolgreiche Projekte geförderten innovation durchführt.

B. Federal Award Information FTA stellt im Rahmen des public Transportation Innovation Program (49 U. S. C.

5312) im Geschäftsjahr (FY) 2020 Mittel in Höhe von 10,000,000 US-Dollar zur Verfügung, um das covid-19 Research Demonstration Grant-Programm für Öffentliche Verkehrsmittel zu finanzieren., Das Freihandelsabkommen kann die insgesamt verfügbaren Mittel ergänzen, wenn zum Zeitpunkt der Projektauswahl zusätzliche Mittel zur Verfügung stehen. Das Freihandelsabkommen gewährt die vorabgenehmigungsbehörde ab dem Datum der Bekanntgabe der projektauszeichnung für ausgewählte Projekte und sollte innerhalb von 24 Monaten ab dem Datum der Vergabe abgeschlossen sein. Die Mittel stehen nur für förderfähige Ausgaben zur Verfügung, die nach Bekanntgabe der Projektauswahl anfallen. C.

Berechtigungsinformationen (1) Berechtigte Bewerber zu den Berechtigten Bewerbern gehören Staatliche und lokale Regierungsbehörden, direkte Empfänger von Urbanisierten Gebieten (49 U. S. C. 5307) und Ländlichen Gebieten (49 U.,S.

C. 5311) formula funds und Indianerstämme. Berechtigte Bewerber sind auf FTA grantees oder subrecipients beschränkt, die die Hauptnutznießer der innovativen Produkte und Dienstleistungen sein würden, die developed—typischerweise öffentlichen Verkehrsmitteln Agenturen sind. Mit Ausnahme von Projekten, die von Indianerstämmen vorgeschlagen werden, müssen Vorschläge für Projekte in ländlichen (nicht urbanisierten) Gebieten als Teil eines konsolidierten Staatsvorschlags eingereicht werden.

Staaten und andere förderfähige Antragsteller können auch konsolidierte Vorschläge für Projekte in urbanisierten Gebieten Einreichen., Die Einreichung des Landesweiten Antrags schließt die Einreichung und Prüfung eines Antrags anderer berechtigter Empfänger in einem urbanisierten Gebiet eines Staates nicht aus. Vorschläge können Projekte enthalten, die vom Empfänger oder seinen subrezipienten umgesetzt werden sollen. Zu den förderfähigen Unterauftragnehmern gehören öffentliche Einrichtungen, private gemeinnützige Organisationen und private Anbieter öffentlicher Verkehrsmittel. Förderfähige Antragsteller können konsolidierte Vorschläge für Projekte Einreichen.

(2) Kostenaufteilung oder Anpassung der maximale bundesanteil der Projektkosten beträgt 100 Prozent., FTA kann Bewerber, die einen lokalen Anteil vorschlagen, zusätzlich berücksichtigen und diese Bewerber als wettbewerbsfähiger betrachten. Der Antragsteller muss die Quelle(en) des lokalen Spiels, falls vorhanden, im zuschussantrag dokumentieren., Für alle Bewerber, die match vorschlagen, zu den in Frage kommenden lokalen match-Quellen gehören. Bargeld aus anderen Nichtstaatlichen Quellen als Einnahmen aus der Erbringung öffentlicher Verkehrsdienste. Einnahmen aus dem Verkauf von Werbung und Konzessionen.

Einnahmen aus value-capture-Finanzierungsmechanismen. Mittel aus einem nicht ausgeschütteten barüberschuss. Ersatz-oder abschreibungsgeldfonds oder-reserve. Neues Kapital.

Oder Sacheinlagen., (3) Förderfähige Projekte Förderfähige Projekte werden innovative Lösungen zur Verbesserung der Betriebseffizienz von transitagenturen und zur Verbesserung der Mobilität von transitnutzern vorschlagen, durch Projekte, die innovative Lösungen demonstrieren für. Fahrzeug -, Anlagen -, Ausrüstungs-und infrastrukturreinigung und-Desinfektion. Maßnahmen zur Eindämmung der Exposition wie Echtzeit-Benachrichtigung von Schienen-und buspassagierlasten. Neue multimodale und innovative mobilitätssysteme wie kontaktloses bezahlen.

Und Maßnahmen, die das Vertrauen der öffentlichkeit in den Transitverkehr stärken. Jeder Antragsteller darf nur einen Vorschlag Einreichen.,Start Gedruckte Seite 63655 D. Antrags - und Einreichungsinformationen (1) Adresse und Form der Antragseinreichungsanträge müssen eingereicht werden durch GRANTS.GOV. Bewerber können Allgemeine Informationen für die Einreichung von Bewerbungen finden durch GRANTS.GOV at www.fta.dot.gov/†" howtoapply, zusammen mit spezifischen Anweisungen für die Formulare und Anhänge für die Einreichung erforderlich.

Post - und faxeinsendungen werden nicht akzeptiert. (2) Inhalt und Form der Antragstellung A. Vorschlagseinreichung eine vollständige vorschlagseinreichung besteht aus mindestens zwei Formularen. 1.

, Das SF-424 Pflichtformular (herunterladbar von GRANTS.GOV) und 2. Das Ergänzende Formular für das Demonstrationsprogramm FY 2020 COVID-19 (zum herunterladen von GRANTS.GOV), das auf der Website des Freihandelsabkommens verfügbar ist unter (Platzhalter für das Demonstrationsprogramm für Freihandelsabkommen COVID-19). Der Antrag muss Antworten auf alle Abschnitte des SF-424-pflichtformulars und des ergänzenden Formulars enthalten, es sei denn, ein Abschnitt ist als optional angegeben., Das Freihandelsabkommen verwendet die Informationen auf dem ergänzenden Formular, um die EIGNUNG des Antragstellers und des Projekts für das Programm zu bestimmen und den Vorschlag anhand der in Teil E dieser Bekanntmachung beschriebenen Auswahlkriterien zu bewerten. FTA akzeptiert nur ein ergänzendes Formular pro SF-424-Einreichung.

FTA ermutigt Bewerber, ein einziges ergänzungsformular einzureichen, das mehrere Aktivitäten enthält, die als konsolidierter Vorschlag bewertet werden sollen., Bewerber können der SF-424-Einreichung zusätzliche unterstützende Informationen beifügen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Unterstützungsschreiben, Projektbudgets oder Auszüge aus relevanten planungsdokumenten. Unterstützende Unterlagen müssen im entsprechenden antwortabschnitt des ergänzenden Formulars anhand des Dateinamens beschrieben und referenziert werden, oder Sie können nicht überprüft werden. Informationen wie name des Antragstellers, angeforderter bundesbetrag, lokaler Spielbetrag, Beschreibung der bedienten Bereiche usw., kann in unterschiedlichem Detaillierungsgrad sowohl auf dem SF-424-Formular als auch auf dem ergänzungsformular angefordert werden., Bewerber müssen alle Felder ausfüllen, sofern auf den Formularen nicht anders angegeben. Wenn Antragsteller Informationen aus einer anderen Quelle in das ergänzungsformular kopieren, sollten Sie überprüfen, ob das ergänzungsformular den eingefügten text vollständig erfasst und den text aufgrund der in das Formular integrierten Zeichenbeschränkungen nicht abgeschnitten hat.

Bewerber sollten sowohl das “Check-Paket für Errors” als auch die “Validate Form” validierungsschaltflächen auf beiden Formularen verwenden, um alle erforderlichen Felder zu überprüfen. Die Antragsteller sollten auch sicherstellen, dass die angegebenen Bundes-und lokalen Beträge konsistent sind., Die Bewältigung der sich verschlechternden Bedingungen und unverhältnismäßig hohen Todesraten in unserer ländlichen Verkehrsinfrastruktur ist für die Abteilung von entscheidendem Interesse, da ländliche Transportnetze vor einzigartigen Herausforderungen in Bezug auf Sicherheit, infrastrukturzustand sowie Passagier-und frachtnutzung stehen. In übereinstimmung mit der R. O.

U. T. E. S.-Initiative ermutigt die Abteilung die Antragsteller, darüber nachzudenken, wie das Projekt den Herausforderungen in ländlichen Gebieten begegnen wird.

B. Antragsinhalt das SF-424-Pflichtformular und das Ergänzende Formular werden die Antragsteller zu den erforderlichen Informationen auffordern, einschließlich. I., Name des Antragstellers II. Dun-und Bradstreet-Nummer (D&B) Daten Universal Numbering System (DUNS) III.

Wichtige Kontaktinformationen (Kontaktname, Adresse, E-Mail-Adresse und Telefonnummer) IV. Kongressbezirk(E), in dem das Projekt stattfinden wird v. Projektinformationen (Titel, Zusammenfassung und Typ) VI. Eine detaillierte Beschreibung der Notwendigkeit des Projekts VII.

Eine detaillierte Beschreibung, wie das Projekt die Programmziele unterstützen wird VIII. Nachweis, dass der Antragsteller die lokalen Kostenanteile bereitstellen kann IX. Eine Beschreibung der technischen, rechtlichen und finanziellen Leistungsfähigkeit des Antragstellers X., Ein detailliertes Projektbudget XI. Details zu den lokalen matching-Fonds XII.

Ein detaillierter Projektzeitplan XIII. Ob sich das Projekt auf eine Opportunity-Zone auswirkt (3) Eindeutige Entitätskennung und System für das Prämienmanagement (SAM) Jeder Antragsteller muss. (1) vor Einreichung eines Antrags in SAM registriert Sein. (2) eine gültige eindeutige entitätskennung in seinem Antrag angeben.

Und (3) weiterhin eine aktive SAM-Registrierung mit aktuellen Informationen zu allen Zeiten aufrechtzuerhalten, in denen der Antragsteller über einen aktiven bundespreis oder einen Antrag oder plan verfügt, der von FTA geprüft wird., Diese Anforderungen gelten nicht, wenn der Antragsteller. (1) von den Anforderungen nach 2 CFR 25.110 (b) oder (c) ausgenommen ist. Oder(2) hat eine Ausnahme von FTA nach 2 CFR 25.110 (d) genehmigt. Das Freihandelsabkommen darf erst vergeben werden, wenn der Antragsteller alle anwendbaren Anforderungen an die eindeutige entitätskennung und SAM erfüllt hat.

Wenn ein Antragsteller die Anforderungen zum Zeitpunkt der Bereitschaft des Freihandelsabkommens zur Vergabe nicht vollständig erfüllt hat, kann das Freihandelsabkommen feststellen, dass der Antragsteller nicht für den Erhalt eines Freihandelsabkommens qualifiziert ist, und diese Bestimmung als Grundlage für die Vergabe eines bundesabkommens an einen anderen Antragsteller verwenden., Alle Antragsteller müssen eine eindeutige entitätskennung angeben, die von SAM bereitgestellt wird. Die Registrierung in SAM kann nur 3-5 Werktage dauern, es kann jedoch zu unerwarteten Schritten oder Verzögerungen kommen. Beispielsweise muss der Antragsteller möglicherweise eine Arbeitgeberidentifikationsnummer erhalten. Das Freihandelsabkommen empfiehlt, bis zu mehreren Wochen ausreichend Zeit zu haben, um alle Schritte abzuschließen.

Weitere Informationen zum abrufen einer eindeutigen entitätskennung finden Sie unter www.sam.gov. (4) Einreichungstermine und-Zeiten Projektvorschläge müssen elektronisch über GRANTS.GOV um 23. 59 Uhr Eastern am 2. November 2020., Post - und faxeinsendungen werden nicht akzeptiert.

FTA fordert die Antragsteller nachdrücklich auf, Anträge mindestens 72 Stunden vor dem Fälligkeitsdatum einzureichen, um Zeit für die Behebung von Problemen zu haben, die entweder GRANTS.GOV oder FTA-Systeme, um die Einreichung abzulehnen. Vorschläge, die nach Ablauf der Frist eingereicht werden, werden nur unter außergewöhnlichen Umständen berücksichtigt, die nicht vom Antragsteller kontrolliert werden. Die Fristen werden aufgrund der geplanten website-Wartung nicht verlängert. GRANTS.GOV geplante Wartungs-und Ausfallzeiten werden auf der GRANTS.GOV website., Innerhalb von 48 Stunden nach Einreichung eines elektronischen Antrags sollte der Antragsteller zwei E-Mail-Nachrichten erhalten von GRANTS.GOV.

(1) Bestätigung der erfolgreichen übertragung an GRANTS.GOV. Und (2) Bestätigung der erfolgreichen Validierung durch GRANTS.GOV. Wenn der Antragsteller keine Bestätigung für eine erfolgreiche Validierung erhält oder eine Mitteilung über eine fehlgeschlagene Validierung oder unvollständiges Material erhält, muss der Antragsteller den Grund für die fehlgeschlagene Validierung, wie in der E-Mail-Mitteilung beschrieben, angeben und vor Ablauf der Einreichungsfrist erneut Einreichen., Wenn Sie aus irgendeinem Grund eine erneute Einreichung vornehmen, müssen die Antragsteller alle originalanhänge unabhängig davon, welche Anhänge aktualisiert wurden, einfügen und das Kontrollkästchen auf dem ergänzungsformular aktivieren, um anzuzeigen, dass es sich um eine erneute Einreichung handelt. Bewerber werden ermutigt, den Prozess der Registrierung auf der GRANTS.GOV Website weit vor Ablauf der Einreichfrist.

Die Registrierung ist Start Gedruckt Seite 63656a mehrstufiger Prozess, der mehrere Wochen dauern kann, bevor eine Bewerbung eingereicht werden kann. Registrierte Bewerber müssen Ihre Registrierung möglicherweise noch aktualisieren, bevor Sie einen Antrag stellen., Die Registrierung in SAM wird jährlich erneuert und Personen, die im Namen des Bevollmächtigten Organisationsvertreters (AOR) Einreichungen machen, müssen autorisiert sein in GRANTS.GOV durch die AOR Einreichungen zu machen. (5) Förderbeschränkungen Mittel dürfen nur für Ausgaben nach der Vergabe verwendet werden. Mittel im Rahmen dieser NOFO können nicht zur Erstattung von Projekten für anderweitig zuschussfähige Ausgaben verwendet werden, die vor dem Datum der Bekanntgabe der projektauszeichnung entstanden sind., (6) Sonstige Einreichungsanforderungen das Freihandelsabkommen ermutigt die Antragsteller, skalierte Finanzierungsoptionen zu ermitteln, falls nicht genügend Mittel zur Verfügung stehen, um ein Projekt in voller Höhe zu finanzieren.

Wenn ein Antragsteller angibt, dass ein Projekt skalierbar ist, muss der Antragsteller einen angemessenen mindestförderbetrag bereitstellen, der ein förderfähiges Projekt finanziert, das die Ziele des Programms erreicht und alle relevanten Programmanforderungen erfüllt. Der Antragsteller muss klar darlegen, wie sich ein reduzierter Zuschlag auf das Projektbudget und den Umfang auswirken würde., FTA kann einen geringeren Betrag vergeben, unabhängig davon, ob der Antragsteller eine skalierbare option bietet oder nicht. E. Informationen zur Anwendungsüberprüfung (1) Projektbewertungskriterien für die sich verschlechternden Bedingungen Und unverhältnismäßig hohen Todesraten in unserer ländlichen Verkehrsinfrastruktur sind für die Abteilung von entscheidendem Interesse, da ländliche Transportnetze vor einzigartigen Herausforderungen in Bezug auf Sicherheit, infrastrukturzustand sowie Passagier-und frachtnutzung stehen.

E. S.-Initiative wird die Abteilung prüfen, wie das Projekt die Herausforderungen der ländlichen Gebiete angehen wird., Darüber hinaus wird die Abteilung Anträge auf Finanzierung gemäß dieser Mitteilung gemäß dem memorandum des Präsidenten vom 2. September 2020 mit dem Titel " Memorandum zur Überprüfung der Finanzierung von Empfängern von Bundesmitteln, die Anarchie, Gewalt und Zerstörung in amerikanischen Städten Zulassen, an Staatliche Und Lokale Behörden prüfen, im Einklang mit den Anweisungen des Office of Management and Budget und des Attorney General Sowie mit allen anwendbaren Gesetzen., Das Freihandelsabkommen bewertet die eingereichten Vorschläge nach folgenden Kriterien. (a) Projektinnovation und-Wirkung.

(b) Projektansatz. (c) Nationale Anwendbarkeit. (d) Kommerzialisierung und/oder Wissenstransfer. Und (e) Technische, Rechtliche und Finanzielle Kapazität.

Das Freihandelsabkommen ermutigt jeden Antragsteller zu demonstrieren, wie ein Projekt alle Kriterien mit den relevantesten Informationen unterstützt, die der Antragsteller bereitstellen kann, unabhängig davon, ob diese Informationen speziell angefordert oder in dieser Bekanntmachung angegeben wurden. A. Projektinnovation und Wirkung I., Wirksamkeit des Projekts bei der Erreichung und Demonstration der spezifischen Ziele dieses Programms. II.

Demonstration von Vorteilen bei der Bewältigung der Bedürfnisse der transitagentur und der Industrie sowie Auswirkungen auf Infrastruktur, Ausrüstung, transitpersonal und Fahrer. III. Grad der Verbesserung gegenüber aktuellen und bestehenden Technologien, Entwürfen und/oder Praktiken, die für die versandwirtschaft gelten. B.

Projektansatz I. Qualität des projektansatzes wie bestehende Partnerschaften, Kooperationsstrategien und Engagement der Projektpartner. II., Vorschlag ist realistisch in seinem Ansatz, um die Meilensteine/Leistungen, Zeitplan und Ziele zu erfüllen. C.

Nationale Anwendbarkeit I. Grad, in dem das Projekt von anderen transitagenturen Regional oder National repliziert werden könnte. II. Fähigkeit zur Bewertung von Technologien, Entwürfen und/oder Praktiken in einer Vielzahl von Bedingungen und Orten.

III. Grad, in dem die Technologie, Entwürfe und/oder Praktiken von anderen Verkehrsträgern repliziert werden können. D. Kommerzialisierung und / oder Wissenstransfer I., Demonstriert einen realistischen plan für die übertragung der Projektergebnisse auf den transit-Markt (Patente, Konferenzen, Artikel in Fachzeitschriften, Webinare, Besuche vor Ort usw.).).

II. Wie das Projektteam plant, mit der Branche zusammenzuarbeiten, um best practices, Leitlinien und/oder standards zu verbessern, falls zutreffend. III. Zeigen Sie ein klares Verständnis und einen robusten Ansatz für die Datenerfassung, den Zugriff und die Verwaltung.

E. Technische, Rechtliche und Finanzielle Leistungsfähigkeit Des Antragstellers und aller Partner zur erfolgreichen Durchführung der projektbemühungen., Es sollte keine offenen rechtlichen, technischen oder finanziellen Probleme mit dem Antragsteller geben, die dies zu einem Projekt mit hohem Risiko machen würden. (2) Überprüfungs-und Auswahlverfahren ein Ausschuss für technische Bewertung des Freihandelsabkommens bewertet Vorschläge auf der Grundlage der veröffentlichten projektbewertungskriterien. Die Mitglieder des technischen Bewertungsausschusses bewerten die Anträge und können eine Klärung über jede Erklärung in einem Antrag einholen.

Der FTA-Administrator bestimmt die endgültige Auswahl und Höhe der Finanzierung für jedes Projekt nach Prüfung der Ergebnisse des technischen Bewertungsausschusses., Die geografische Vielfalt, die Vielfalt des Projekttyps, die Höhe der zu erbringenden lokalen Unterstützung sowie der Erhalt und die Verwaltung anderer Bundesmittel für den transit durch den Antragsteller können in den vergabeentscheidungen des freihandelsabegesetzes berücksichtigt werden. Vor der fahrpreiszahlung können Innovationsbemühungen vorrangig berücksichtigt werden. Der Verwalter des Freihandelsabkommens wird die folgenden Hauptziele berücksichtigen. A.

Nutzung alternativer Finanzierungsquellen und innovativer Finanzierungsmodelle, um nicht-Föderale investitionsquellen anzuziehen. B., Unabhängig davon, ob sich das Projekt in einer gemäß Artikel 26 festgelegten qualifizierten opportunity zone befindet oder den öffentlichen Verkehrsdienst unterstützt.U. S. C.

1400Z-1. Und C. Das Ausmaß, in dem das Projekt Herausforderungen anspricht, die für die Bereitstellung des ländlichen öffentlichen Verkehrs spezifisch sind. (3) FAPIIS-Überprüfung Vor der Vergabe eines Stipendiums muss FTA alle Informationen über den Antragsteller überprüfen und berücksichtigen, die sich im Federal Awardee Performance and Integrity Information System (fapiis) befinden, auf das über SAM zugegriffen werden KANN., Ein Antragsteller kann Informationen über sich selbst überprüfen und kommentieren, die zuvor von einer bundesvergabestelle eingegeben wurden.

FTA wird alle Kommentare des Antragstellers zusätzlich zu den anderen Informationen in FAPIIS bei der Beurteilung der Integrität, der Geschäftsethik und der Leistungsbilanz des Antragstellers im Rahmen von bundespreisen berücksichtigen, wenn die überprüfung des von den Antragstellern ausgehenden Risikos gemäß 2 CFR 200.205 überprüfung der von den Antragstellern Ausgehenden Risiken durch die Federal Awarding Agency abgeschlossen wird. F., Informationen zur Federal Award Administration (1) Federal Award Notices das Freihandelsabkommen gibt die endgültigen Projektauswahl auf der Website des Freihandelsabkommens bekannt. Projektempfänger sollten sich an Ihr FTA-Regionalbüro wenden, um weitere Informationen zu den Zuweisungen für Start-Seite 63657projekte zu erhalten. Zum Zeitpunkt der Bekanntgabe der Projektauswahl wird das Freihandelsabkommen die Vorabgenehmigung für die ausgewählten Projekte verlängern.

Es gibt keine Pauschale vorvergabe Behörde für diese Projekte vor der Ankündigung. Es gibt keinen minimalen oder maximalen Zuschussbetrag, aber das Freihandelsabkommen beabsichtigt, so viele verdienstvolle Projekte wie möglich zu finanzieren., Das Freihandelsabkommen berücksichtigt nur Vorschläge von berechtigten Empfängern für förderfähige Aktivitäten. Aufgrund von finanzierungsbeschränkungen können Projekte, die für die Finanzierung ausgewählt wurden, weniger als den ursprünglich angeforderten Betrag erhalten. In diesen Fällen müssen die Antragsteller nachweisen können, dass die vorgeschlagenen Projekte noch rentabel sind und mit dem gewährten Betrag abgeschlossen werden können.

(2) Administrative und Nationale Politische Anforderungen A. Vorabgenehmigungsbehörde das Freihandelsabkommen gibt den Empfängern zum Zeitpunkt der Auswahl spezifische Leitlinien in Bezug auf die vorabgenehmigungsbehörde. , Das Freihandelsabkommen sieht keine vorvergabe für wettbewerbsfähige Fonds vor, bis Projekte ausgewählt sind, und es gibt bundesanforderungen, die erfüllt werden müssen, bevor Kosten anfallen. Weitere Informationen zur Politik des Freihandelsabkommens zur vorabgenehmigungsbehörde finden Sie in der Am 3.

Juni 2020 unter https://www.govinfo.gov/†"Inhalt / ​pkg/â€" FR-2020-06-03/†"pdf / â€" 2020-11946. Pdf. B., Zuschussvoraussetzungen Ausgewählte Antragsteller reichen einen zuschussantrag über das elektronische zuschussmanagementsystem des FTA ein und halten sich an die üblichen FTA-zuschussanforderungen für Forschungsprojekte (Kreisname einfügen). Alle wettbewerbszuschüsse, unabhängig von der Höhe der Auszeichnung, unterliegen dem Benachrichtigungs-und Freigabeprozess des Kongresses.

FTA betont, dass Drittanbieter-Beschaffung für alle Förderpreise gilt,wie in FTA Circular 4220.1 F beschrieben, â € œThird Party Contracting Guidance.,” Jedoch kann FTA Anwendungen genehmigen, die eine speziell identifizierte(N) partnering-Organisation (en) (2 CFR 200.302 (f)) enthalten. Wenn Sie enthalten sind, sollten die Anwendungs -, budget-und budgeterzählung ein klares Verständnis dafür liefern, wie die Auswahl dieser Organisationen für das Projekt von entscheidender Bedeutung ist, und genügend Details zu den damit verbundenen Kosten angeben. C., Planung FTA ermutigt Bewerber, die entsprechenden Staatlichen Abteilungen für Verkehr, Regionale Transportplanungsorganisationen oder Metropolitan Planning Organizations in Bereichen zu engagieren, die von den im Rahmen dieses Programms verfügbaren Projektmitteln bedient werden sollen. D.

Standard Versichert Der Antragsteller versichert, dass er bei der Durchführung eines durch das FTA-Stipendium unterstützten Projekts alle anwendbaren Bundesgesetze, Vorschriften, exekutivbefehle, FTA-Rundschreiben und anderen administrativen Anforderungen des Bundes einhält., Der Antragsteller erkennt an, dass er weiterhin verpflichtet ist, die Bedingungen der Finanzhilfevereinbarung für sein Projekt mit dem Freihandelsabkommen einzuhalten. Der Antragsteller versteht, dass Bundesgesetze, Vorschriften, Richtlinien und verwaltungspraktiken von Zeit zu Zeit geändert werden können und sich auf die Umsetzung des Projekts auswirken können. Der Antragsteller stimmt zu, dass die neuesten bundesanforderungen für das Projekt gelten, es sei denn, das Freihandelsabkommen gibt eine schriftliche Bestimmung anders., Der Antragsteller muss die Zertifizierungen und Zusicherungen vor Erhalt eines Zuschusses Einreichen, wenn er nicht über aktuelle Zertifizierungen verfügt. E.,ts des Bundesrechts, einschließlich, ohne Einschränkung, die Verfassung der Vereinigten Staaten.

Gesetzliche, regulatorische und öffentliche politische Anforderungen, einschließlich und ohne Einschränkung, diejenigen, die freie Meinungsäußerung, Religionsfreiheit, öffentliches Wohlergehen, die Umwelt schützen und Diskriminierung verbieten. Die Bedingungen für die Leistung, nichtdiskriminierungsanforderungen und andere Zusicherungen, die auf die Vergabe von Geldern gemäß den Vorschriften des Verkehrsministeriums anwendbar sind. Und anwendbare vom Amt für Verwaltung und Haushalt verkündete Grundsätze der bundesfinanzhilfe und der Auftragsvergabe., Bei der Erfüllung dieser Anforderungen müssen die Empfänger sicherstellen, dass konzessionsvereinbarungen oder andere vertragsentscheidungen, die auf der Grundlage der Sprache oder anderer durch Die erste Änderung geschützter Aktivitäten getroffen werden, nicht verweigert werden. Wenn die Abteilung feststellt, dass ein Empfänger die geltenden Anforderungen des Bundes nicht erfüllt hat, kann die Abteilung die Vergabe von Geldern beenden und zuvor angefallene Kosten nicht zulassen, sodass der Empfänger alle aufgewendeten prämienfonds erstatten muss., (3) Berichterstattung zu den Berichtspflichten nach der Vergabe gehören die Vorlage des bundesfinanzberichts (FFR) und des Meilenstein-Fortschrittsberichts in Straßenbahnen.

Eine Bewertung des Zuschusses erfolgt an verschiedenen stellen des demonstrationsprozesses und am Ende des Projekts. Darüber hinaus ist das Freihandelsabkommen für die Erstellung eines Jahresberichts an den Kongress verantwortlich, Der die Bewertung ausgewählter Projekte einschließlich einer Bewertung der von den Antragstellern identifizierten leistungsmaßnahmen zusammenstellt., Alle Bewerber müssen einen Bewertungsplan entwickeln, um den Erfolg oder Misserfolg Ihrer Projekte zu Messen und Pläne für eine breit angelegte Umsetzung erfolgreicher Projekte zu beschreiben. Das Freihandelsabkommen kann Daten und Berichte anfordern, um die Bewertung und den Jahresbericht zu unterstützen. A.

Unabhängige Bewertung um ein umfassendes Verständnis der Auswirkungen und Auswirkungen jedes vorgeschlagenen covid-19-Forschungsdemonstrationsprogramms zu erlangen, müssen Projekte, die im Rahmen dieser Ankündigung finanziert werden, vom Empfänger eine unabhängige Bewertung seines Projekts durch Dritte durchführen., Die Empfänger müssen einen Vertrag mit einem unabhängigen Gutachter eines Drittanbieters abschließen, um bei der Entwicklung eines bewertungsplans sowie bei der Sammlung, Speicherung und Verwaltung der zur Erfüllung der bewertungsanforderung erforderlichen Daten behilflich zu sein. Nicht mehr als 10 Prozent des bundesanteils des Projekts dürfen für die Einstellung des unabhängigen drittbewerters verwendet werden, und die Einbeziehung einer unabhängigen drittbewerberbewertung sollte im zuschussantrag beschrieben werden., Wenn die Projektdauer mehr als zwei Jahre beträgt, müsste dem Freihandelsabkommen ein zwischenbewertungsbericht vorgelegt werden, andernfalls sollte der Bewertungsbericht in den endgültigen Projektbericht aufgenommen werden. B. Covid-19-Forschungsdemonstrationsstipendien-Programmbewertungsprojekte, die im Rahmen dieser Ankündigung finanziert werden, müssen eine Reihe von Leistungsmetriken festlegen, die vom unabhängigen Bewerter eines Drittanbieters festgelegt und mit dem Freihandelsabkommen geteilt werden.

G. Bundesvergabestelle Kontaktinformationen bei Fragen zur Bewerbung wenden Sie sich bitte an Jamel El-Hamri email. Jamel.El-Hamri@dot.gov Telefon. 202-366-8985., Ein TDD ist unter 1-800-877-8339 (TDDFIRS) verfügbar.

Um sicherzustellen, dass Bewerber genaue Informationen über die Teilnahmeberechtigung oder das Programm erhalten, werden Bewerber aufgefordert, sich direkt mit Fragen an das FTA zu wenden, anstatt über Vermittler oder Dritte.Start Gedruckte Seite 63658 FTA-Mitarbeiter können auf Anfrage auch briefings zum Auswahl-und Vergabeverfahren für wettbewerbszuschüsse durchführen. Starten Sie Unterschrift K. Jane Williams, Stellvertretender Administrator. Ende Unterschrift Ende Ergänzende Informationen [FR Doc.

2020-22316 [10-7-20. 8. 45 Uhr]RECHNUNGSCODE 4910-57-P.

Start Präambel Federal Transit Administration (FTA), wo kann man günstig clozaril kaufen PUNKT. Hinweis auf Fördermöglichkeiten. Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) Notfall für die öffentliche Gesundheit Start Gedruckte Seite wo kann man günstig clozaril kaufen 63654hat erhebliche Auswirkungen auf den transitbetrieb gehabt. Während einer Reihe von FTA-listening-Sitzungen, die in den letzten drei Monaten abgehalten wurden, baten die transitagenturen das FTA, die Forschung zu unterstützen, um Lösungen für die operativen Herausforderungen zu finden, denen Sie infolge von COVID-19 gegenüberstehen., Als Reaktion darauf stellt das Freihandelsabkommen im Rahmen dieser NOFO-Finanzierung (Notice of Funding Opportunity) forschungsdemonstrationszuschüsse für öffentliche Verkehrsbetriebe zur Verfügung, um innovative Lösungen zu entwickeln, einzusetzen und zu demonstrieren, die die betriebliche Effizienz von transitunternehmen verbessern und die Mobilität von transitnutzern verbessern, die vom covid-19-Notfall im öffentlichen Gesundheitswesen betroffen sind.

Demonstration von Zuschüssen im Rahmen dieser NOFO sind berechtigt, unter FTA Öffentlichen Verkehrsmittel Innovation Program (49 U. S. C. 5312)., Förderfähige Projekte werden innovative Lösungen zur Verbesserung der Betriebseffizienz von transitsystemen und zur Verbesserung der Mobilität Ihrer Gemeinden in vier Hauptbereichen aufzeigen.

(1) Reinigung und Desinfektion von Fahrzeugen, Einrichtungen, Ausrüstungen und Infrastrukturen. (2) Maßnahmen zur Eindämmung der Exposition. (3) innovative Mobilität wie kontaktloses bezahlen. Und (4) Maßnahmen, die das Vertrauen der öffentlichkeit in transitdienste stärken.

Die Gesamtfinanzierung für Auszeichnungen im Rahmen dieses NOFO beträgt 10,000,000 US-Dollar. FTA kann diesen Betrag ergänzen, wenn zusätzliche Mittel zur Verfügung stehen., Bewerber müssen ausgefüllte Vorschläge für die Finanzierung des Freihandelsabkommens Einreichen-2020-015-TRI durch die GRANTS.GOV “APPLY” Funktion von 11. 59 P. M.

Eastern Time am 2. November 2020. Interessenten sollten sich so schnell wie möglich auf der GRANTS.GOV website, um sicherzustellen, dass Sie den Bewerbungsprozess vor Ablauf der Einreichungsfrist abschließen können. Anwendungshinweise finden Sie auf der Website des Freihandelsabkommens unter http://transit.dot.gov/†"howtoapply und im “FINDâ€" Modul von GRANTS.GOV.

FTA akzeptiert keine post-und faxeinsendungen., Weitere Informationen bitte senden Sie Fragen zu diesem Hinweis an Jamel El-Hamri E-Mail. Jamel.El-Hamri@dot.gov Telefon. 2020-366-8985. Ein Telekommunikationsgerät für Gehörlose (TDD) ist für Personen verfügbar, die unter 1-800-877-8339 taub oder schwerhörig sind.

Ende Weitere Informationen Ende Präambel Anfang Ergänzende Informationen Inhaltsverzeichnis A. Programmbeschreibung B. Bundesausgabeninformationen C. Berechtigungsinformationen D.

Bewerbungs-Und Einreichungsinformationen E. Bewerbungsüberprüfungsinformationen F. Bundesausgabenverwaltung Informationen G. Bundesausgabeagentur Kontaktinformationen A., Programmbeschreibung das covid-19 Research Demonstration Grant-Programm für Öffentliche Verkehrsmittel wird über das Innovationsprogramm für Öffentliche Verkehrsmittel (49 U.

S. C. 5312) finanziert, mit dem Ziel, innovative Lösungen zu entwickeln, einzusetzen und zu demonstrieren, die die betriebliche Effizienz von transitbehörden verbessern sowie die Mobilität von transitnutzern verbessern, die vom covid-19-Notfall für die öffentliche Gesundheit betroffen sind., Förderfähige Projekte schlagen vor, innovative Lösungen in vier Hauptbereichen zu entwickeln und einzusetzen. (1) Reinigung und Desinfektion von Fahrzeugen, Einrichtungen, Ausrüstungen und Infrastrukturen.

(2) Maßnahmen zur Eindämmung der Exposition. (3) innovative Mobilität wie kontaktloses bezahlen. Und (4) Maßnahmen zur Stärkung des Vertrauens der öffentlichkeit in den Transitverkehr. Wie von den USA gefordert., 5312(e) (4) Projekte, die im Rahmen dieses NOFO finanziert werden, müssen an einer Bewertung durch eine unabhängige externe Stelle teilnehmen, die eine umfassende Bewertung des Erfolgs oder Misserfolgs der im Rahmen dieses Unterabschnitts finanzierten Projekte und eines plans für eine breit angelegte Umsetzung der durch erfolgreiche Projekte geförderten innovation durchführt.

B. Federal Award Information FTA stellt im Rahmen des public Transportation Innovation Program (49 U. S. C.

5312) im Geschäftsjahr (FY) 2020 Mittel in Höhe von 10,000,000 US-Dollar zur Verfügung, um das covid-19 Research Demonstration Grant-Programm für Öffentliche Verkehrsmittel zu finanzieren., Das Freihandelsabkommen kann die insgesamt verfügbaren Mittel ergänzen, wenn zum Zeitpunkt der Projektauswahl zusätzliche Mittel zur Verfügung stehen. Das Freihandelsabkommen gewährt die vorabgenehmigungsbehörde ab dem Datum der Bekanntgabe der projektauszeichnung für ausgewählte Projekte und sollte innerhalb von 24 Monaten ab dem Datum der Vergabe abgeschlossen sein. Die Mittel stehen nur für förderfähige Ausgaben zur Verfügung, die nach Bekanntgabe der Projektauswahl anfallen. C.

Berechtigungsinformationen (1) Berechtigte Bewerber zu den Berechtigten Bewerbern gehören Staatliche und lokale Regierungsbehörden, direkte Empfänger von Urbanisierten Gebieten (49 U. S. C. 5307) und Ländlichen Gebieten (49 U.,S.

C. 5311) formula funds und Indianerstämme. Berechtigte Bewerber sind auf FTA grantees oder subrecipients beschränkt, die die Hauptnutznießer der innovativen Produkte und Dienstleistungen sein würden, die developed—typischerweise öffentlichen Verkehrsmitteln Agenturen sind. Mit Ausnahme von Projekten, die von Indianerstämmen vorgeschlagen werden, müssen Vorschläge für Projekte in ländlichen (nicht urbanisierten) Gebieten als Teil eines konsolidierten Staatsvorschlags eingereicht werden.

Staaten und andere förderfähige Antragsteller können auch konsolidierte Vorschläge für Projekte in urbanisierten Gebieten Einreichen., Die Einreichung des Landesweiten Antrags schließt die Einreichung und Prüfung eines Antrags anderer berechtigter Empfänger in einem urbanisierten Gebiet eines Staates nicht aus. Vorschläge können Projekte enthalten, die vom Empfänger oder seinen subrezipienten umgesetzt werden sollen. Zu den förderfähigen Unterauftragnehmern gehören öffentliche Einrichtungen, private gemeinnützige Organisationen und private Anbieter öffentlicher Verkehrsmittel. Förderfähige Antragsteller können konsolidierte Vorschläge für Projekte Einreichen.

(2) Kostenaufteilung oder Anpassung der maximale bundesanteil der Projektkosten beträgt 100 Prozent., FTA kann Bewerber, die einen lokalen Anteil vorschlagen, zusätzlich berücksichtigen und diese Bewerber als wettbewerbsfähiger betrachten. Der Antragsteller muss die Quelle(en) des lokalen Spiels, falls vorhanden, im zuschussantrag dokumentieren., Für alle Bewerber, die match vorschlagen, zu den in Frage kommenden lokalen match-Quellen gehören. Bargeld aus anderen Nichtstaatlichen Quellen als Einnahmen aus der Erbringung öffentlicher Verkehrsdienste. Einnahmen aus dem Verkauf von Werbung und Konzessionen.

Einnahmen aus value-capture-Finanzierungsmechanismen. Mittel aus einem nicht ausgeschütteten barüberschuss. Ersatz-oder abschreibungsgeldfonds oder-reserve. Neues Kapital.

Oder Sacheinlagen., (3) Förderfähige Projekte Förderfähige Projekte werden innovative Lösungen zur Verbesserung der Betriebseffizienz von transitagenturen und zur Verbesserung der Mobilität von transitnutzern vorschlagen, durch Projekte, die innovative Lösungen demonstrieren für. Fahrzeug -, Anlagen -, Ausrüstungs-und infrastrukturreinigung und-Desinfektion. Maßnahmen zur Eindämmung der Exposition wie Echtzeit-Benachrichtigung von Schienen-und buspassagierlasten. Neue multimodale und innovative mobilitätssysteme wie kontaktloses bezahlen.

Und Maßnahmen, die das Vertrauen der öffentlichkeit in den Transitverkehr stärken. Jeder Antragsteller darf nur einen Vorschlag Einreichen.,Start Gedruckte Seite 63655 D. Antrags - und Einreichungsinformationen (1) Adresse und Form der Antragseinreichungsanträge müssen eingereicht werden durch GRANTS.GOV. Bewerber können Allgemeine Informationen für die Einreichung von Bewerbungen finden durch GRANTS.GOV at www.fta.dot.gov/†" howtoapply, zusammen mit spezifischen Anweisungen für die Formulare und Anhänge für die Einreichung erforderlich.

Post - und faxeinsendungen werden nicht akzeptiert. (2) Inhalt und Form der Antragstellung A. Vorschlagseinreichung eine vollständige vorschlagseinreichung besteht aus mindestens zwei Formularen. 1.

, Das SF-424 Pflichtformular (herunterladbar von GRANTS.GOV) und 2. Das Ergänzende Formular für das Demonstrationsprogramm FY 2020 COVID-19 (zum herunterladen von GRANTS.GOV), das auf der Website des Freihandelsabkommens verfügbar ist unter (Platzhalter für das Demonstrationsprogramm für Freihandelsabkommen COVID-19). Der Antrag muss Antworten auf alle Abschnitte des SF-424-pflichtformulars und des ergänzenden Formulars enthalten, es sei denn, ein Abschnitt ist als optional angegeben., Das Freihandelsabkommen verwendet die Informationen auf dem ergänzenden Formular, um die EIGNUNG des Antragstellers und des Projekts für das Programm zu bestimmen und den Vorschlag anhand der in Teil E dieser Bekanntmachung beschriebenen Auswahlkriterien zu bewerten. FTA akzeptiert nur ein ergänzendes Formular pro SF-424-Einreichung.

FTA ermutigt Bewerber, ein einziges ergänzungsformular einzureichen, das mehrere Aktivitäten enthält, die als konsolidierter Vorschlag bewertet werden sollen., Bewerber können der SF-424-Einreichung zusätzliche unterstützende Informationen beifügen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Unterstützungsschreiben, Projektbudgets oder Auszüge aus relevanten planungsdokumenten. Unterstützende Unterlagen müssen im entsprechenden antwortabschnitt des ergänzenden Formulars anhand des Dateinamens beschrieben und referenziert werden, oder Sie können nicht überprüft werden. Informationen wie name des Antragstellers, angeforderter bundesbetrag, lokaler Spielbetrag, Beschreibung der bedienten Bereiche usw., kann in unterschiedlichem Detaillierungsgrad sowohl auf dem SF-424-Formular als auch auf dem ergänzungsformular angefordert werden., Bewerber müssen alle Felder ausfüllen, sofern auf den Formularen nicht anders angegeben. Wenn Antragsteller Informationen aus einer anderen Quelle in das ergänzungsformular kopieren, sollten Sie überprüfen, ob das ergänzungsformular den eingefügten text vollständig erfasst und den text aufgrund der in das Formular integrierten Zeichenbeschränkungen nicht abgeschnitten hat.

Bewerber sollten sowohl das “Check-Paket für Errors” als auch die “Validate Form” validierungsschaltflächen auf beiden Formularen verwenden, um alle erforderlichen Felder zu überprüfen. Die Antragsteller sollten auch sicherstellen, dass die angegebenen Bundes-und lokalen Beträge konsistent sind., Die Bewältigung der sich verschlechternden Bedingungen und unverhältnismäßig hohen Todesraten in unserer ländlichen Verkehrsinfrastruktur ist für die Abteilung von entscheidendem Interesse, da ländliche Transportnetze vor einzigartigen Herausforderungen in Bezug auf Sicherheit, infrastrukturzustand sowie Passagier-und frachtnutzung stehen. In übereinstimmung mit der R. O.

U. T. E. S.-Initiative ermutigt die Abteilung die Antragsteller, darüber nachzudenken, wie das Projekt den Herausforderungen in ländlichen Gebieten begegnen wird.

B. Antragsinhalt das SF-424-Pflichtformular und das Ergänzende Formular werden die Antragsteller zu den erforderlichen Informationen auffordern, einschließlich. I., Name des Antragstellers II. Dun-und Bradstreet-Nummer (D&B) Daten Universal Numbering System (DUNS) III.

Wichtige Kontaktinformationen (Kontaktname, Adresse, E-Mail-Adresse und Telefonnummer) IV. Kongressbezirk(E), in dem das Projekt stattfinden wird v. Projektinformationen (Titel, Zusammenfassung und Typ) VI. Eine detaillierte Beschreibung der Notwendigkeit des Projekts VII.

Eine detaillierte Beschreibung, wie das Projekt die Programmziele unterstützen wird VIII. Nachweis, dass der Antragsteller die lokalen Kostenanteile bereitstellen kann IX. Eine Beschreibung der technischen, rechtlichen und finanziellen Leistungsfähigkeit des Antragstellers X., Ein detailliertes Projektbudget XI. Details zu den lokalen matching-Fonds XII.

Ein detaillierter Projektzeitplan XIII. Ob sich das Projekt auf eine Opportunity-Zone auswirkt (3) Eindeutige Entitätskennung und System für das Prämienmanagement (SAM) Jeder Antragsteller muss. (1) vor Einreichung eines Antrags in SAM registriert Sein. (2) eine gültige eindeutige entitätskennung in seinem Antrag angeben.

Und (3) weiterhin eine aktive SAM-Registrierung mit aktuellen Informationen zu allen Zeiten aufrechtzuerhalten, in denen der Antragsteller über einen aktiven bundespreis oder einen Antrag oder plan verfügt, der von FTA geprüft wird., Diese Anforderungen gelten nicht, wenn der Antragsteller. (1) von den Anforderungen nach 2 CFR 25.110 (b) oder (c) ausgenommen ist. Oder(2) hat eine Ausnahme von FTA nach 2 CFR 25.110 (d) genehmigt. Das Freihandelsabkommen darf erst vergeben werden, wenn der Antragsteller alle anwendbaren Anforderungen an die eindeutige entitätskennung und SAM erfüllt hat.

Wenn ein Antragsteller die Anforderungen zum Zeitpunkt der Bereitschaft des Freihandelsabkommens zur Vergabe nicht vollständig erfüllt hat, kann das Freihandelsabkommen feststellen, dass der Antragsteller nicht für den Erhalt eines Freihandelsabkommens qualifiziert ist, und diese Bestimmung als Grundlage für die Vergabe eines bundesabkommens an einen anderen Antragsteller verwenden., Alle Antragsteller müssen eine eindeutige entitätskennung angeben, die von SAM bereitgestellt wird. Die Registrierung in SAM kann nur 3-5 Werktage dauern, es kann jedoch zu unerwarteten Schritten oder Verzögerungen kommen. Beispielsweise muss der Antragsteller möglicherweise eine Arbeitgeberidentifikationsnummer erhalten. Das Freihandelsabkommen empfiehlt, bis zu mehreren Wochen ausreichend Zeit zu haben, um alle Schritte abzuschließen.

Weitere Informationen zum abrufen einer eindeutigen entitätskennung finden Sie unter www.sam.gov. (4) Einreichungstermine und-Zeiten Projektvorschläge müssen elektronisch über GRANTS.GOV um 23. 59 Uhr Eastern am 2. November 2020., Post - und faxeinsendungen werden nicht akzeptiert.

FTA fordert die Antragsteller nachdrücklich auf, Anträge mindestens 72 Stunden vor dem Fälligkeitsdatum einzureichen, um Zeit für die Behebung von Problemen zu haben, die entweder GRANTS.GOV oder FTA-Systeme, um die Einreichung abzulehnen. Vorschläge, die nach Ablauf der Frist eingereicht werden, werden nur unter außergewöhnlichen Umständen berücksichtigt, die nicht vom Antragsteller kontrolliert werden. Die Fristen werden aufgrund der geplanten website-Wartung nicht verlängert. GRANTS.GOV geplante Wartungs-und Ausfallzeiten werden auf der GRANTS.GOV website., Innerhalb von 48 Stunden nach Einreichung eines elektronischen Antrags sollte der Antragsteller zwei E-Mail-Nachrichten erhalten von GRANTS.GOV.

(1) Bestätigung der erfolgreichen übertragung an GRANTS.GOV. Und (2) Bestätigung der erfolgreichen Validierung durch GRANTS.GOV. Wenn der Antragsteller keine Bestätigung für eine erfolgreiche Validierung erhält oder eine Mitteilung über eine fehlgeschlagene Validierung oder unvollständiges Material erhält, muss der Antragsteller den Grund für die fehlgeschlagene Validierung, wie in der E-Mail-Mitteilung beschrieben, angeben und vor Ablauf der Einreichungsfrist erneut Einreichen., Wenn Sie aus irgendeinem Grund eine erneute Einreichung vornehmen, müssen die Antragsteller alle originalanhänge unabhängig davon, welche Anhänge aktualisiert wurden, einfügen und das Kontrollkästchen auf dem ergänzungsformular aktivieren, um anzuzeigen, dass es sich um eine erneute Einreichung handelt. Bewerber werden ermutigt, den Prozess der Registrierung auf der GRANTS.GOV Website weit vor Ablauf der Einreichfrist.

Die Registrierung ist Start Gedruckt Seite 63656a mehrstufiger Prozess, der mehrere Wochen dauern kann, bevor eine Bewerbung eingereicht werden kann. Registrierte Bewerber müssen Ihre Registrierung möglicherweise noch aktualisieren, bevor Sie einen Antrag stellen., Die Registrierung in SAM wird jährlich erneuert und Personen, die im Namen des Bevollmächtigten Organisationsvertreters (AOR) Einreichungen machen, müssen autorisiert sein in GRANTS.GOV durch die AOR Einreichungen zu machen. (5) Förderbeschränkungen Mittel dürfen nur für Ausgaben nach der Vergabe verwendet werden. Mittel im Rahmen dieser NOFO können nicht zur Erstattung von Projekten für anderweitig zuschussfähige Ausgaben verwendet werden, die vor dem Datum der Bekanntgabe der projektauszeichnung entstanden sind., (6) Sonstige Einreichungsanforderungen das Freihandelsabkommen ermutigt die Antragsteller, skalierte Finanzierungsoptionen zu ermitteln, falls nicht genügend Mittel zur Verfügung stehen, um ein Projekt in voller Höhe zu finanzieren.

Wenn ein Antragsteller angibt, dass ein Projekt skalierbar ist, muss der Antragsteller einen angemessenen mindestförderbetrag bereitstellen, der ein förderfähiges Projekt finanziert, das die Ziele des Programms erreicht und alle relevanten Programmanforderungen erfüllt. Der Antragsteller muss klar darlegen, wie sich ein reduzierter Zuschlag auf das Projektbudget und den Umfang auswirken würde., FTA kann einen geringeren Betrag vergeben, unabhängig davon, ob der Antragsteller eine skalierbare option bietet oder nicht. E. Informationen zur Anwendungsüberprüfung (1) Projektbewertungskriterien für die sich verschlechternden Bedingungen Und unverhältnismäßig hohen Todesraten in unserer ländlichen Verkehrsinfrastruktur sind für die Abteilung von entscheidendem Interesse, da ländliche Transportnetze vor einzigartigen Herausforderungen in Bezug auf Sicherheit, infrastrukturzustand sowie Passagier-und frachtnutzung stehen.

E. S.-Initiative wird die Abteilung prüfen, wie das Projekt die Herausforderungen der ländlichen Gebiete angehen wird., Darüber hinaus wird die Abteilung Anträge auf Finanzierung gemäß dieser Mitteilung gemäß dem memorandum des Präsidenten vom 2. September 2020 mit dem Titel " Memorandum zur Überprüfung der Finanzierung von Empfängern von Bundesmitteln, die Anarchie, Gewalt und Zerstörung in amerikanischen Städten Zulassen, an Staatliche Und Lokale Behörden prüfen, im Einklang mit den Anweisungen des Office of Management and Budget und des Attorney General Sowie mit allen anwendbaren Gesetzen., Das Freihandelsabkommen bewertet die eingereichten Vorschläge nach folgenden Kriterien. (a) Projektinnovation und-Wirkung.

(b) Projektansatz. (c) Nationale Anwendbarkeit. (d) Kommerzialisierung und/oder Wissenstransfer. Und (e) Technische, Rechtliche und Finanzielle Kapazität.

Das Freihandelsabkommen ermutigt jeden Antragsteller zu demonstrieren, wie ein Projekt alle Kriterien mit den relevantesten Informationen unterstützt, die der Antragsteller bereitstellen kann, unabhängig davon, ob diese Informationen speziell angefordert oder in dieser Bekanntmachung angegeben wurden. A. Projektinnovation und Wirkung I., Wirksamkeit des Projekts bei der Erreichung und Demonstration der spezifischen Ziele dieses Programms. II.

Demonstration von Vorteilen bei der Bewältigung der Bedürfnisse der transitagentur und der Industrie sowie Auswirkungen auf Infrastruktur, Ausrüstung, transitpersonal und Fahrer. III. Grad der Verbesserung gegenüber aktuellen und bestehenden Technologien, Entwürfen und/oder Praktiken, die für die versandwirtschaft gelten. B.

Projektansatz I. Qualität des projektansatzes wie bestehende Partnerschaften, Kooperationsstrategien und Engagement der Projektpartner. II., Vorschlag ist realistisch in seinem Ansatz, um die Meilensteine/Leistungen, Zeitplan und Ziele zu erfüllen. C.

Nationale Anwendbarkeit I. Grad, in dem das Projekt von anderen transitagenturen Regional oder National repliziert werden könnte. II. Fähigkeit zur Bewertung von Technologien, Entwürfen und/oder Praktiken in einer Vielzahl von Bedingungen und Orten.

III. Grad, in dem die Technologie, Entwürfe und/oder Praktiken von anderen Verkehrsträgern repliziert werden können. D. Kommerzialisierung und / oder Wissenstransfer I., Demonstriert einen realistischen plan für die übertragung der Projektergebnisse auf den transit-Markt (Patente, Konferenzen, Artikel in Fachzeitschriften, Webinare, Besuche vor Ort usw.).).

II. Wie das Projektteam plant, mit der Branche zusammenzuarbeiten, um best practices, Leitlinien und/oder standards zu verbessern, falls zutreffend. III. Zeigen Sie ein klares Verständnis und einen robusten Ansatz für die Datenerfassung, den Zugriff und die Verwaltung.

E. Technische, Rechtliche und Finanzielle Leistungsfähigkeit Des Antragstellers und aller Partner zur erfolgreichen Durchführung der projektbemühungen., Es sollte keine offenen rechtlichen, technischen oder finanziellen Probleme mit dem Antragsteller geben, die dies zu einem Projekt mit hohem Risiko machen würden. (2) Überprüfungs-und Auswahlverfahren ein Ausschuss für technische Bewertung des Freihandelsabkommens bewertet Vorschläge auf der Grundlage der veröffentlichten projektbewertungskriterien. Die Mitglieder des technischen Bewertungsausschusses bewerten die Anträge und können eine Klärung über jede Erklärung in einem Antrag einholen.

Der FTA-Administrator bestimmt die endgültige Auswahl und Höhe der Finanzierung für jedes Projekt nach Prüfung der Ergebnisse des technischen Bewertungsausschusses., Die geografische Vielfalt, die Vielfalt des Projekttyps, die Höhe der zu erbringenden lokalen Unterstützung sowie der Erhalt und die Verwaltung anderer Bundesmittel für den transit durch den Antragsteller können in den vergabeentscheidungen des freihandelsabegesetzes berücksichtigt werden. Vor der fahrpreiszahlung können Innovationsbemühungen vorrangig berücksichtigt werden. Der Verwalter des Freihandelsabkommens wird die folgenden Hauptziele berücksichtigen. A.

Nutzung alternativer Finanzierungsquellen und innovativer Finanzierungsmodelle, um nicht-Föderale investitionsquellen anzuziehen. B., Unabhängig davon, ob sich das Projekt in einer gemäß Artikel 26 festgelegten qualifizierten opportunity zone befindet oder den öffentlichen Verkehrsdienst unterstützt.U. S. C.

1400Z-1. Und C. Das Ausmaß, in dem das Projekt Herausforderungen anspricht, die für die Bereitstellung des ländlichen öffentlichen Verkehrs spezifisch sind. (3) FAPIIS-Überprüfung Vor der Vergabe eines Stipendiums muss FTA alle Informationen über den Antragsteller überprüfen und berücksichtigen, die sich im Federal Awardee Performance and Integrity Information System (fapiis) befinden, auf das über SAM zugegriffen werden KANN., Ein Antragsteller kann Informationen über sich selbst überprüfen und kommentieren, die zuvor von einer bundesvergabestelle eingegeben wurden.

FTA wird alle Kommentare des Antragstellers zusätzlich zu den anderen Informationen in FAPIIS bei der Beurteilung der Integrität, der Geschäftsethik und der Leistungsbilanz des Antragstellers im Rahmen von bundespreisen berücksichtigen, wenn die überprüfung des von den Antragstellern ausgehenden Risikos gemäß 2 CFR 200.205 überprüfung der von den Antragstellern Ausgehenden Risiken durch die Federal Awarding Agency abgeschlossen wird. F., Informationen zur Federal Award Administration (1) Federal Award Notices das Freihandelsabkommen gibt die endgültigen Projektauswahl auf der Website des Freihandelsabkommens bekannt. Projektempfänger sollten sich an Ihr FTA-Regionalbüro wenden, um weitere Informationen zu den Zuweisungen für Start-Seite 63657projekte zu erhalten. Zum Zeitpunkt der Bekanntgabe der Projektauswahl wird das Freihandelsabkommen die Vorabgenehmigung für die ausgewählten Projekte verlängern.

Es gibt keine Pauschale vorvergabe Behörde für diese Projekte vor der Ankündigung. Es gibt keinen minimalen oder maximalen Zuschussbetrag, aber das Freihandelsabkommen beabsichtigt, so viele verdienstvolle Projekte wie möglich zu finanzieren., Das Freihandelsabkommen berücksichtigt nur Vorschläge von berechtigten Empfängern für förderfähige Aktivitäten. Aufgrund von finanzierungsbeschränkungen können Projekte, die für die Finanzierung ausgewählt wurden, weniger als den ursprünglich angeforderten Betrag erhalten. In diesen Fällen müssen die Antragsteller nachweisen können, dass die vorgeschlagenen Projekte noch rentabel sind und mit dem gewährten Betrag abgeschlossen werden können.

(2) Administrative und Nationale Politische Anforderungen A. Vorabgenehmigungsbehörde das Freihandelsabkommen gibt den Empfängern zum Zeitpunkt der Auswahl spezifische Leitlinien in Bezug auf die vorabgenehmigungsbehörde. , Das Freihandelsabkommen sieht keine vorvergabe für wettbewerbsfähige Fonds vor, bis Projekte ausgewählt sind, und es gibt bundesanforderungen, die erfüllt werden müssen, bevor Kosten anfallen. Weitere Informationen zur Politik des Freihandelsabkommens zur vorabgenehmigungsbehörde finden Sie in der Am 3.

Juni 2020 unter https://www.govinfo.gov/†"Inhalt / ​pkg/â€" FR-2020-06-03/†"pdf / â€" 2020-11946. Pdf. B., Zuschussvoraussetzungen Ausgewählte Antragsteller reichen einen zuschussantrag über das elektronische zuschussmanagementsystem des FTA ein und halten sich an die üblichen FTA-zuschussanforderungen für Forschungsprojekte (Kreisname einfügen). Alle wettbewerbszuschüsse, unabhängig von der Höhe der Auszeichnung, unterliegen dem Benachrichtigungs-und Freigabeprozess des Kongresses.

FTA betont, dass Drittanbieter-Beschaffung für alle Förderpreise gilt,wie in FTA Circular 4220.1 F beschrieben, â € œThird Party Contracting Guidance.,” Jedoch kann FTA Anwendungen genehmigen, die eine speziell identifizierte(N) partnering-Organisation (en) (2 CFR 200.302 (f)) enthalten. Wenn Sie enthalten sind, sollten die Anwendungs -, budget-und budgeterzählung ein klares Verständnis dafür liefern, wie die Auswahl dieser Organisationen für das Projekt von entscheidender Bedeutung ist, und genügend Details zu den damit verbundenen Kosten angeben. C., Planung FTA ermutigt Bewerber, die entsprechenden Staatlichen Abteilungen für Verkehr, Regionale Transportplanungsorganisationen oder Metropolitan Planning Organizations in Bereichen zu engagieren, die von den im Rahmen dieses Programms verfügbaren Projektmitteln bedient werden sollen. D.

Standard Versichert Der Antragsteller versichert, dass er bei der Durchführung eines durch das FTA-Stipendium unterstützten Projekts alle anwendbaren Bundesgesetze, Vorschriften, exekutivbefehle, FTA-Rundschreiben und anderen administrativen Anforderungen des Bundes einhält., Der Antragsteller erkennt an, dass er weiterhin verpflichtet ist, die Bedingungen der Finanzhilfevereinbarung für sein Projekt mit dem Freihandelsabkommen einzuhalten. Der Antragsteller versteht, dass Bundesgesetze, Vorschriften, Richtlinien und verwaltungspraktiken von Zeit zu Zeit geändert werden können und sich auf die Umsetzung des Projekts auswirken können. Der Antragsteller stimmt zu, dass die neuesten bundesanforderungen für das Projekt gelten, es sei denn, das Freihandelsabkommen gibt eine schriftliche Bestimmung anders., Der Antragsteller muss die Zertifizierungen und Zusicherungen vor Erhalt eines Zuschusses Einreichen, wenn er nicht über aktuelle Zertifizierungen verfügt. E.,ts des Bundesrechts, einschließlich, ohne Einschränkung, die Verfassung der Vereinigten Staaten.

Gesetzliche, regulatorische und öffentliche politische Anforderungen, einschließlich und ohne Einschränkung, diejenigen, die freie Meinungsäußerung, Religionsfreiheit, öffentliches Wohlergehen, die Umwelt schützen und Diskriminierung verbieten. Die Bedingungen für die Leistung, nichtdiskriminierungsanforderungen und andere Zusicherungen, die auf die Vergabe von Geldern gemäß den Vorschriften des Verkehrsministeriums anwendbar sind. Und anwendbare vom Amt für Verwaltung und Haushalt verkündete Grundsätze der bundesfinanzhilfe und der Auftragsvergabe., Bei der Erfüllung dieser Anforderungen müssen die Empfänger sicherstellen, dass konzessionsvereinbarungen oder andere vertragsentscheidungen, die auf der Grundlage der Sprache oder anderer durch Die erste Änderung geschützter Aktivitäten getroffen werden, nicht verweigert werden. Wenn die Abteilung feststellt, dass ein Empfänger die geltenden Anforderungen des Bundes nicht erfüllt hat, kann die Abteilung die Vergabe von Geldern beenden und zuvor angefallene Kosten nicht zulassen, sodass der Empfänger alle aufgewendeten prämienfonds erstatten muss., (3) Berichterstattung zu den Berichtspflichten nach der Vergabe gehören die Vorlage des bundesfinanzberichts (FFR) und des Meilenstein-Fortschrittsberichts in Straßenbahnen.

Eine Bewertung des Zuschusses erfolgt an verschiedenen stellen des demonstrationsprozesses und am Ende des Projekts. Darüber hinaus ist das Freihandelsabkommen für die Erstellung eines Jahresberichts an den Kongress verantwortlich, Der die Bewertung ausgewählter Projekte einschließlich einer Bewertung der von den Antragstellern identifizierten leistungsmaßnahmen zusammenstellt., Alle Bewerber müssen einen Bewertungsplan entwickeln, um den Erfolg oder Misserfolg Ihrer Projekte zu Messen und Pläne für eine breit angelegte Umsetzung erfolgreicher Projekte zu beschreiben. Das Freihandelsabkommen kann Daten und Berichte anfordern, um die Bewertung und den Jahresbericht zu unterstützen. A.

Unabhängige Bewertung um ein umfassendes Verständnis der Auswirkungen und Auswirkungen jedes vorgeschlagenen covid-19-Forschungsdemonstrationsprogramms zu erlangen, müssen Projekte, die im Rahmen dieser Ankündigung finanziert werden, vom Empfänger eine unabhängige Bewertung seines Projekts durch Dritte durchführen., Die Empfänger müssen einen Vertrag mit einem unabhängigen Gutachter eines Drittanbieters abschließen, um bei der Entwicklung eines bewertungsplans sowie bei der Sammlung, Speicherung und Verwaltung der zur Erfüllung der bewertungsanforderung erforderlichen Daten behilflich zu sein. Nicht mehr als 10 Prozent des bundesanteils des Projekts dürfen für die Einstellung des unabhängigen drittbewerters verwendet werden, und die Einbeziehung einer unabhängigen drittbewerberbewertung sollte im zuschussantrag beschrieben werden., Wenn die Projektdauer mehr als zwei Jahre beträgt, müsste dem Freihandelsabkommen ein zwischenbewertungsbericht vorgelegt werden, andernfalls sollte der Bewertungsbericht in den endgültigen Projektbericht aufgenommen werden. B. Covid-19-Forschungsdemonstrationsstipendien-Programmbewertungsprojekte, die im Rahmen dieser Ankündigung finanziert werden, müssen eine Reihe von Leistungsmetriken festlegen, die vom unabhängigen Bewerter eines Drittanbieters festgelegt und mit dem Freihandelsabkommen geteilt werden.

G. Bundesvergabestelle Kontaktinformationen bei Fragen zur Bewerbung wenden Sie sich bitte an Jamel El-Hamri email. Jamel.El-Hamri@dot.gov Telefon. 202-366-8985., Ein TDD ist unter 1-800-877-8339 (TDDFIRS) verfügbar.

Um sicherzustellen, dass Bewerber genaue Informationen über die Teilnahmeberechtigung oder das Programm erhalten, werden Bewerber aufgefordert, sich direkt mit Fragen an das FTA zu wenden, anstatt über Vermittler oder Dritte.Start Gedruckte Seite 63658 FTA-Mitarbeiter können auf Anfrage auch briefings zum Auswahl-und Vergabeverfahren für wettbewerbszuschüsse durchführen. Starten Sie Unterschrift K. Jane Williams, Stellvertretender Administrator. Ende Unterschrift Ende Ergänzende Informationen [FR Doc.

2020-22316 [10-7-20. 8. 45 Uhr]RECHNUNGSCODE 4910-57-P.

What if I miss a dose?

If you miss a dose, take it as soon as you can. If it is almost time for your next dose, take only that dose. Do not take double or extra doses. If you miss your medicine for more than 2 days, you should not restart your medicine at the same dose. Contact your doctor for instructions.

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Datum veröffentlicht kann ich clozaril rezeptfrei kaufen. Oktober 7, 2020auf dieser Seite ein überblick Da die Globale COVID-19-Pandemie im Dezember kann ich clozaril rezeptfrei kaufen 2019 auftrat, wurde die Notwendigkeit einer kohärenten, pan-Kanadischen Anleitung für provinzielle und territoriale Tests schnell erkannt. Unter der Leitung des National Microbiology Laboratory wurden in Absprache mit dem Canadian Public Health Lab Network erste vorläufige Leitlinien für Labortests entwickelt und vom Special Advisory Committee am 16.

Diese Anleitung kann ich clozaril rezeptfrei kaufen basierte auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und testressourcen, die zu diesem Zeitpunkt verfügbar waren., Die empfohlene testanleitung konzentrierte sich auf die molekulare polymerase-Kettenreaktion (PCR) als einzige Labortechnik zur genauen Identifizierung von SARS-CoV-2 in einer patientenprobe.,Im Mai 2020 wurde auf der Grundlage neuer Erkenntnisse die Nationale indikationsrichtlinie Für Labortests für COVID-19 aktualisiert, um die Entwicklungen in vier Bereichen widerzuspiegeln. Erweiterte laborressourcen Virusübertragung von asymptomatischen Personen oder Personen in der präsymptomatischen phase Ausbrüche in Gemeinden Leben und arbeiten Einstellungen neue testmodalitäten (molekulare Point of Care und serologische tests)DIE covid-19-Landschaft hat sich weiterentwickelt und es ist nun notwendig, wichtige Aspekte dieses Dokuments zu aktualisieren, um die jüngsten wissenschaftlichen und öffentlichen Gesundheitsdaten widerzuspiegeln., Eine wichtige überlegung betrifft die Begrenzung asymptomatischer diagnostischer PCR-Tests, bei denen Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit erhebliche Vorteile haben könnten. In Kanada wurden mehrere Pilotprogramme durchgeführt, die ein sehr niedriges COVID-19-Niveau in der Allgemeinbevölkerung bestätigten und einen evidenzbasierten Ansatz für die Wiederbelebung der Wirtschaftstätigkeit unterstützten kann ich clozaril rezeptfrei kaufen.

Darüber hinaus ermöglichte es GERICHTSBARKEITEN, die Testkapazität auf Stresstest zu stellen und kann ich clozaril rezeptfrei kaufen GERICHTSBARKEITEN auf höhere testvolumina vorzubereiten., Asymptomatische Tests wurden auch gefunden, um diagnostische Kapazität für symptomatische Personen, enge Kontakte, hochrisikoeinstellungen und ausbruchsmanagement zu verdrängen. Die nationalen Labortests Indikation Guidancefor COVID-19 wurde aktualisiert, um diese Erkenntnisse und Fortschritte in der Wissenschaft widerzuspiegeln.In der Erkenntnis, dass testregime innerhalb der Provinz-und territorialgerichtsbarkeit liegen, spiegelt dieses Dokument die Zusammenarbeit zwischen den GERICHTSBARKEITEN wider und nutzt Erkenntnisse voneinander durch die verschiedenen angenommenen Ansätze.,Aufkommende Test-und screening-technologiendie Pan-Kanadischen covid-19-Test-und Screening-Leitlinien sollen sich ändernde risikomanagementansätze widerspiegeln, wenn sich die pandemiebedingungen ändern. In der Erkenntnis, dass eine Größe nicht für alle geeignet ist, soll die Anleitung auch auf eine signifikante Zunahme kann ich clozaril rezeptfrei kaufen des Bedarfs an Test-und screening-Technologien reagieren., Die Skalierung zur Deckung des gestiegenen und anhaltenden Test - und screeningbedarfs erfordert einen Paradigmenwechsel und eine Erweiterung der Technologien, die auf den Zweck und die Anwendung von Technologien in einer Vielzahl von Umgebungen zugeschnitten sind.

Obwohl PCR der Goldstandard in diagnostischen Tests bleibt, entstehen zahlreiche Technologien und testmodalitäten, die diagnostische Tests ergänzen könnten., Diese jüngsten Test-und stichprobenoptionen könnten Möglichkeiten schaffen, den testansatz zu erweitern, indem breit angelegte Ansätze für das screening durch weniger empfindliche und potenziell kostengünstigere Technologien einbezogen werden, wodurch die Belastung des gesamten öffentlichen Gesundheitssystems gemindert wird.Während Sie weniger empfindlich sein können, könnten diese Technologien mehrere Vorteile haben, einschließlich einfacher und reduzierter Produktionskosten, verbesserter Effizienz und reduzierter Abhängigkeit von PCR-testvorräten. Sie haben auch das Potenzial, je nach Technologie weniger invasiv zu sein., Antigen-und kann ich clozaril rezeptfrei kaufen extraktionsfreie nukleinsäuretests sind Beispiele für solche Technologien, die nicht nur kostengünstiger und einfacher herzustellen sind, sondern auch leicht an mobile, schnelle Anwendungen angepasst werden können. Aufgrund Ihrer geringeren Empfindlichkeit als die derzeitige PCR-Technologie können diese aufkommenden Technologien jedoch besser als Teil des screenings in Verbindung mit wiederholten Tests in einigen Einstellungen verwendet werden., In der Erkenntnis, dass diese neuartigen Technologien eine geringere Sensitivität und Spezifität aufweisen als die derzeitige PCR-Technologie, sollte Ihre Verwendung auf Szenarien ausgerichtet sein, in denen sowohl positive als auch negative angemessen interpretiert und gehandelt werden.Ergänzend zum Einsatz dieser neuen Technologien werden Techniken wie gepoolte Tests verwendet, um zur Erhaltung der testressourcen beizutragen.

Regierungen nutzen auch nicht traditionelle Datenquellen, um Falldaten zu ergänzen., Beispielsweise könnten Daten für abwasseruntersuchungen COVID-19-überwachungssysteme ergänzen, kann ich clozaril rezeptfrei kaufen indem leicht zugängliche gepoolte gemeinschaftsproben und Daten für Gemeinden bereitgestellt werden, in denen keine Tests verfügbar sind oder underutilized.As September hat Health Canada 36 COVID-19-Testgeräte (PCR und serologisch) zugelassen. Health Canada verfolgt die überprüfung kann ich clozaril rezeptfrei kaufen von Einreichungen im Zusammenhang mit antigen-und nukleinsäuretests schnell. Einreichungen, die überprüft werden, umfassen verschiedene Probentypen, einschließlich Speichel.

Konsultieren Sie die Liste der zugelassenen Medizinprodukte für Anwendungen im Zusammenhang mit COVID-19.,In Erwartung der behördlichen Genehmigung für antigentests wurde eine Vorläufige kann ich clozaril rezeptfrei kaufen Anleitung für Antigentests entwickelt, um mögliche Szenarien wie routinemäßige überwachung des Ausbruchs, überwachung in verschiedenen Situationen, einschließlich hochrisikosituationen (Z. B. Langzeitpflegeeinrichtungen) und mögliche Anpassung an kann ich clozaril rezeptfrei kaufen mobile Schnelltests in ländlichen und abgelegenen Gemeinden, zu skizzieren.,Pan-Canadian COVID-19 Testing and Screening GuidanceLike Die Labortests Guidance, die Pan-Canadian COVID-19 Testing and Screening Guidance (“Guidance”) basiert auf neuen public health Evidenz und neue Technologien, während die Annahme eines erweiterten Ansatzes, der nutzt und schneidert Technologien auf geeignete Anwendungen.

Die Leitlinien sollen die Widerstandsfähigkeit von Bundes -, Provinz-und territorialen Test-und screening-Kapazitäten schützen und erweitern.,Die Anleitung basiert auf einem portfolio-Ansatz, der verschiedene Arten von testtechnologien für verschiedene Zwecke (Diagnose, screening, überwachung) verwendet. Ziel der Anleitung kann ich clozaril rezeptfrei kaufen ist es, testressourcen besser zu nutzen, um den relevantesten test in bestimmten Situationen oder Anwendungsfällen gezielt auf bestimmte Probleme oder Zwecke abzuzielen.,ta für Gemeinden, in denen rechtzeitige klinische Tests zu wenig genutzt werden oder Daten auf lokaler Ebene nicht verfügbar sind Fünf wichtige grundlegende, miteinander verbundene Säulen unterstützen die Weiterentwicklung der Leitlinien. Wissenschaftliche Integrität regulatory excellence proaktive Beschaffung robuster Daten und Kapazitäten strategische Kommunikation und partnerschaftenverhältnisse zu Labortests und antigentests Leitlinien, die auf strenger wissenschaftlicher Integrität basieren, ermöglichen und informieren die Entscheidungsfindung über testzuweisungen innerhalb Kanadas und unterstützen die GERICHTSBARKEITEN bei der rechtzeitigen Nutzung neuer Technologien, sobald die behördliche Genehmigung vorliegt., Regulatory excellence kann ich clozaril rezeptfrei kaufen ist ebenso wichtig wie eine grundlegende Säule für die Umsetzung der Leitlinien in einer Weise, die für schnelle Zulassungen, während noch Wahrung der wissenschaftlichen Integrität des Prozesses.Darüber hinaus Unternehmen eine proaktive Beschaffung Ansatz sorgt für stetigen Zugriff auf die Ausrüstung und das Material für das testen und screening.

Die Regierungen verfolgen weiterhin einen proaktiven beschaffungsansatz, der, Wann immer möglich, von behördlichen Genehmigungen abhängig ist.Zeitnahe und umfassende Daten sind entscheidend und stützen die Entscheidungsfindung der Regierungen., Die Regierungen haben einen neuen Datensatz für COVID-19-Fälle eingerichtet, der gezieltere Informationen liefert und die Fähigkeit verbessert, zu verstehen, ob Infektionen über nationale oder internationale Reisen erworben werden oder ob Sie mit einem bekannten Ausbruch verbunden sind. Rassen-und ethnizitätsindikatoren wurden Hinzugefügt sowie mehr Informationen über beschäftigte im Gesundheitswesen, um ein besseres Verständnis der COVID-19-Erfahrung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu ermöglichen., Neben den Falldaten können beispielsweise auch Eckdaten zu den kann ich clozaril rezeptfrei kaufen Durchlaufzeiten für Tests und kontaktverfolgung dazu beitragen, Probleme im Zusammenhang mit der Kapazität und Aktualität von Interventionen zu identifizieren.Schließlich werden neben starken föderalen, provinziellen und territorialen Partnerschaften die Beziehungen zu wichtigen Partnern in Industrie und Wissenschaft weiter ausgebaut. Während es wichtig ist, schnelle und effektive Fortschritte sicherzustellen, ist es auch wichtig zu kommunizieren, was wir wissen, was wir tun und was wir tun werden., Diese Zusammenarbeit und Transparenz unterstützt kritische Entscheidungen, einschließlich der zusätzlichen Kapazitäten, die im Rahmen der Leitlinien erforderlich sein können, Z.

B. Die Fähigkeit des Bundes, die Führung in den Provinzen und Gebieten zu ergänzen. Strategische Kommunikation und Partnerschaften sind entscheidend für die Aufrechterhaltung und Stärkung des Vertrauens der Kanadier in die Maßnahmen der Regierungen zur Bekämpfung von COVID-19.,rioritizing made in Canada-Lösungen Voraus den Kauf von vielversprechenden Technologien Surge Kapazität durch die komplette Wertschöpfungskette und rechtzeitige, umfassende Daten über die Verbesserung der nationalen Leistungsdaten (Reaktionszeiten) Surge Kapazität für die Probenahme, Labor-Tests zur Ermittlung von Kontaktpersonen Arbeitet eng mit den wichtigsten Partnern FPT.

Ermöglicht agile Reaktionen auf sich abzeichnende Probleme der Branche. Die Verknüpfung von public health und den Arbeitskräftebedarf Tippen emerging tech Öffentlichen Bildung/verstehen, Suchen forwardThe Führung wird erwartet, zu entwickeln, wie der Stand des Wissens und Risiko-management-Strategien weiter zu entwickeln., Es wird erwartet, dass die Leitlinien für stichprobentypen im Herbst fertiggestellt werden und das Gleichgewicht zwischen Test-und screeningtechnologien an die Bedürfnisse verschiedener Bevölkerungsgruppen angepasst wird. Forscher und Unternehmen sind weiterhin innovativ und entwickeln neue Technologien und Lösungen.

Sie müssen mit diesen Innovationen Schritt halten und diese nutzen. Die kontinuierliche Aktualisierung dieses Leitfadens wird auf starke Föderale, provinzielle und territoriale Partnerschaften und Zusammenarbeit angewiesen sein, die wichtige Regierungsorgane, einschließlich des Sonderbeirats, nutzen., Die Leitlinien werden auch Möglichkeiten nutzen, um input und die Fähigkeit zur Mobilisierung von wissen in Kanada und aus der ganzen Welt zu nutzen.Verwandter linkAuf dieser Seite Zweck Und hintergrundder Zweck dieser Mitteilung besteht darin, Mindestwerte für die Empfindlichkeit für covid-19-antigentestgeräte mitzuteilen.Health Canada bezieht sich auf Leitlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zum Nachweis von antigen. Diese Anleitung beschreibt die Anforderungen, die diese Produkte erfüllen müssen.

Dieses Dokument befasst sich nur mit der Empfindlichkeit für antigentests. Es ergänzt die veröffentlichten FDA-Richtlinien.,Die Empfindlichkeit ist technisch ein Maß für die Genauigkeit eines Tests gegenüber einem Referenzstandard. Zu diesem Zeitpunkt existiert kein solcher standard, daher wird die Genauigkeit der positiven Ergebnisse eines Tests derzeit als positive percent agreement (PPA) ausgedrückt.

Der Begriff Empfindlichkeit wird in diesem Dokument anstelle von PPA verwendet, um das Lesen zu erleichtern. Sensitivität ist der Anteil der Probanden mit dem Zielzustand, in dem der test positiv istes ist eine wichtige Maßnahme, um festzustellen, ob Testinformationen nützlich und zuverlässig sind.,Mindestwert für Empfindlichkeit Health Canada legt normalerweise keine Mindeststandards für die Empfindlichkeit fest. Normalerweise überprüfen wir die übermittelten Daten, um festzustellen, ob eine Prüfung der vom Hersteller geforderten Norm entspricht.

Wir vergleichen das dann mit dem standard, den ähnliche tests beanspruchen. Die COVID-19-Pandemie ist jedoch eine einzigartige Krise der öffentlichen Gesundheit. Aus diesem Grund verfolgen wir einen anderen Ansatz.Wir haben Mindeststandards für die Empfindlichkeit festgelegt, die ein COVID-19-antigentest erfüllen muss, damit wir ihn für die Zulassung in Betracht ziehen können., Tests mit einer Empfindlichkeit unter diesem minimum erfüllen nicht die Kriterien von 5 Buchstaben c und d der einstweiligen Anordnung über die Einfuhr und den Verkauf von Medizinprodukten zur Verwendung in Bezug auf COVID-19.

Aus diesem Grund werden Sie nicht autorisiert.Health Canada hält Folgendes für inakzeptabel für die Zulassung. Empfindlichkeit unter 80% Empfindlichkeitswerte unterhalb dieses Niveaus führen zu vielen falsch negativen Ergebnissen. Diese tests werden unabhängig von anderen Faktoren nicht zugelassen.Zukünftige considerationsHealth Canada’s Zielwert stimmt mit dem FDA-Ziel., Wenn jedoch mehr Forschungsergebnisse verfügbar werden, können wir diesen Wert entsprechend überarbeiten.Health Canada begrüßt Anwendungen für Technologien, die den mindestgrenzwert erfüllen oder überschreiten.

Wir werden die aufkommenden wissenschaftlichen und internationalen Erfahrungen weiterhin überwachen, um festzustellen, ob wir diesen Wert ändern müssen.Kontaktieren Sie unsbitte mailen Sie Ihre Fragen oder Kommentare zu diesem Hinweis an. Hc.meddevices-instrumentsmed.sc@canada.ca.Related Links.

Datum veröffentlicht wo kann man günstig clozaril kaufen. Oktober 7, 2020auf dieser Seite ein wo kann man günstig clozaril kaufen überblick Da die Globale COVID-19-Pandemie im Dezember 2019 auftrat, wurde die Notwendigkeit einer kohärenten, pan-Kanadischen Anleitung für provinzielle und territoriale Tests schnell erkannt. Unter der Leitung des National Microbiology Laboratory wurden in Absprache mit dem Canadian Public Health Lab Network erste vorläufige Leitlinien für Labortests entwickelt und vom Special Advisory Committee am 16. Diese Anleitung basierte auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und testressourcen, die zu diesem Zeitpunkt verfügbar waren., Die empfohlene testanleitung konzentrierte sich auf die molekulare polymerase-Kettenreaktion (PCR) als einzige Labortechnik zur genauen Identifizierung von SARS-CoV-2 in einer patientenprobe.,Im Mai 2020 wurde wo kann man günstig clozaril kaufen auf der Grundlage neuer Erkenntnisse die Nationale indikationsrichtlinie Für Labortests für COVID-19 aktualisiert, um die Entwicklungen in vier Bereichen widerzuspiegeln.

Erweiterte laborressourcen Virusübertragung von asymptomatischen Personen oder Personen in der präsymptomatischen phase Ausbrüche in Gemeinden Leben und arbeiten Einstellungen neue testmodalitäten (molekulare Point of Care und serologische tests)DIE covid-19-Landschaft hat sich weiterentwickelt und es ist nun notwendig, wichtige Aspekte dieses Dokuments zu aktualisieren, um die jüngsten wissenschaftlichen und öffentlichen Gesundheitsdaten widerzuspiegeln., Eine wichtige überlegung betrifft die Begrenzung asymptomatischer diagnostischer PCR-Tests, bei denen Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit erhebliche Vorteile haben könnten. In Kanada wurden mehrere Pilotprogramme durchgeführt, die ein sehr niedriges COVID-19-Niveau in der Allgemeinbevölkerung bestätigten und einen wo kann man günstig clozaril kaufen evidenzbasierten Ansatz für die Wiederbelebung der Wirtschaftstätigkeit unterstützten. Darüber hinaus ermöglichte es GERICHTSBARKEITEN, wo kann man günstig clozaril kaufen die Testkapazität auf Stresstest zu stellen und GERICHTSBARKEITEN auf höhere testvolumina vorzubereiten., Asymptomatische Tests wurden auch gefunden, um diagnostische Kapazität für symptomatische Personen, enge Kontakte, hochrisikoeinstellungen und ausbruchsmanagement zu verdrängen. Die nationalen Labortests Indikation Guidancefor COVID-19 wurde aktualisiert, um diese Erkenntnisse und Fortschritte in der Wissenschaft widerzuspiegeln.In der Erkenntnis, dass testregime innerhalb der Provinz-und territorialgerichtsbarkeit liegen, spiegelt dieses Dokument die Zusammenarbeit zwischen den GERICHTSBARKEITEN wider und nutzt Erkenntnisse voneinander durch die verschiedenen angenommenen Ansätze.,Aufkommende Test-und screening-technologiendie Pan-Kanadischen covid-19-Test-und Screening-Leitlinien sollen sich ändernde risikomanagementansätze widerspiegeln, wenn sich die pandemiebedingungen ändern.

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Regierungen nutzen auch nicht traditionelle Datenquellen, um Falldaten zu ergänzen., Beispielsweise wo kann man günstig clozaril kaufen könnten Daten für abwasseruntersuchungen COVID-19-überwachungssysteme ergänzen, indem leicht zugängliche gepoolte gemeinschaftsproben und Daten für Gemeinden bereitgestellt werden, in denen keine Tests verfügbar sind oder underutilized.As September hat Health Canada 36 COVID-19-Testgeräte (PCR und serologisch) zugelassen. Health Canada verfolgt die überprüfung von Einreichungen im Zusammenhang mit antigen-und nukleinsäuretests wo kann man günstig clozaril kaufen schnell. Einreichungen, die überprüft werden, umfassen verschiedene Probentypen, einschließlich Speichel. Konsultieren Sie die Liste der zugelassenen Medizinprodukte für Anwendungen im Zusammenhang mit COVID-19.,In Erwartung der behördlichen Genehmigung für antigentests wurde eine Vorläufige Anleitung für wo kann man günstig clozaril kaufen Antigentests entwickelt, um mögliche Szenarien wie routinemäßige überwachung des Ausbruchs, überwachung in verschiedenen Situationen, einschließlich hochrisikosituationen (Z.

B. Langzeitpflegeeinrichtungen) und mögliche Anpassung wo kann man günstig clozaril kaufen an mobile Schnelltests in ländlichen und abgelegenen Gemeinden, zu skizzieren.,Pan-Canadian COVID-19 Testing and Screening GuidanceLike Die Labortests Guidance, die Pan-Canadian COVID-19 Testing and Screening Guidance (“Guidance”) basiert auf neuen public health Evidenz und neue Technologien, während die Annahme eines erweiterten Ansatzes, der nutzt und schneidert Technologien auf geeignete Anwendungen. Die Leitlinien sollen die Widerstandsfähigkeit von Bundes -, Provinz-und territorialen Test-und screening-Kapazitäten schützen und erweitern.,Die Anleitung basiert auf einem portfolio-Ansatz, der verschiedene Arten von testtechnologien für verschiedene Zwecke (Diagnose, screening, überwachung) verwendet. Ziel der Anleitung ist es, testressourcen besser zu nutzen, um den relevantesten test in bestimmten Situationen oder Anwendungsfällen gezielt auf bestimmte Probleme oder Zwecke abzuzielen.,ta für Gemeinden, in denen rechtzeitige klinische Tests zu wenig genutzt werden oder Daten auf lokaler Ebene nicht verfügbar sind Fünf wichtige grundlegende, miteinander verbundene Säulen unterstützen die Weiterentwicklung wo kann man günstig clozaril kaufen der Leitlinien.

Wissenschaftliche Integrität regulatory excellence proaktive Beschaffung robuster Daten und Kapazitäten strategische Kommunikation und partnerschaftenverhältnisse zu Labortests und antigentests Leitlinien, die auf strenger wissenschaftlicher Integrität basieren, ermöglichen und informieren die Entscheidungsfindung über testzuweisungen innerhalb Kanadas und unterstützen die GERICHTSBARKEITEN bei der rechtzeitigen Nutzung neuer Technologien, sobald die behördliche Genehmigung vorliegt., Regulatory excellence ist ebenso wichtig wie eine grundlegende Säule für die Umsetzung der Leitlinien in einer Weise, die für schnelle Zulassungen, während noch Wahrung der wo kann man günstig clozaril kaufen wissenschaftlichen Integrität des Prozesses.Darüber hinaus Unternehmen eine proaktive Beschaffung Ansatz sorgt für stetigen Zugriff auf die Ausrüstung und das Material für das testen und screening. Die Regierungen verfolgen weiterhin einen proaktiven beschaffungsansatz, der, Wann immer möglich, von behördlichen Genehmigungen abhängig ist.Zeitnahe und umfassende Daten sind entscheidend und stützen die Entscheidungsfindung der Regierungen., Die Regierungen haben einen neuen Datensatz für COVID-19-Fälle eingerichtet, der gezieltere Informationen liefert und die Fähigkeit verbessert, zu verstehen, ob Infektionen über nationale oder internationale Reisen erworben werden oder ob Sie mit einem bekannten Ausbruch verbunden sind. Rassen-und ethnizitätsindikatoren wurden Hinzugefügt sowie mehr Informationen über beschäftigte im Gesundheitswesen, um ein besseres Verständnis der COVID-19-Erfahrung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu ermöglichen., Neben den Falldaten können wo kann man günstig clozaril kaufen beispielsweise auch Eckdaten zu den Durchlaufzeiten für Tests und kontaktverfolgung dazu beitragen, Probleme im Zusammenhang mit der Kapazität und Aktualität von Interventionen zu identifizieren.Schließlich werden neben starken föderalen, provinziellen und territorialen Partnerschaften die Beziehungen zu wichtigen Partnern in Industrie und Wissenschaft weiter ausgebaut. Während es wichtig ist, schnelle und effektive Fortschritte sicherzustellen, ist es auch wichtig zu kommunizieren, was wir wissen, was wir tun und was wir tun werden., Diese Zusammenarbeit und Transparenz unterstützt kritische Entscheidungen, einschließlich der zusätzlichen Kapazitäten, die im Rahmen der Leitlinien erforderlich sein können, Z.

B. Die Fähigkeit des Bundes, die Führung in den Provinzen und Gebieten zu ergänzen. Strategische Kommunikation und Partnerschaften sind entscheidend für die Aufrechterhaltung und Stärkung des Vertrauens der Kanadier in die Maßnahmen der Regierungen zur Bekämpfung von COVID-19.,rioritizing made in Canada-Lösungen Voraus den Kauf von vielversprechenden Technologien Surge Kapazität durch die komplette Wertschöpfungskette und rechtzeitige, umfassende Daten über die Verbesserung der nationalen Leistungsdaten (Reaktionszeiten) Surge Kapazität für die Probenahme, Labor-Tests zur Ermittlung von Kontaktpersonen Arbeitet eng mit den wichtigsten Partnern FPT. Ermöglicht agile Reaktionen auf sich abzeichnende Probleme der Branche.

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Diese Anleitung beschreibt die Anforderungen, die diese Produkte erfüllen müssen. Dieses Dokument befasst sich nur mit der Empfindlichkeit für antigentests. Es ergänzt die veröffentlichten FDA-Richtlinien.,Die Empfindlichkeit ist technisch ein Maß für die Genauigkeit eines Tests gegenüber einem Referenzstandard. Zu diesem Zeitpunkt existiert kein solcher standard, daher wird die Genauigkeit der positiven Ergebnisse eines Tests derzeit als positive percent agreement (PPA) ausgedrückt.

Der Begriff Empfindlichkeit wird in diesem Dokument anstelle von PPA verwendet, um das Lesen zu erleichtern. Sensitivität ist der Anteil der Probanden mit dem Zielzustand, in dem der test positiv istes ist eine wichtige Maßnahme, um festzustellen, ob Testinformationen nützlich und zuverlässig sind.,Mindestwert für Empfindlichkeit Health Canada legt normalerweise keine Mindeststandards für die Empfindlichkeit fest. Normalerweise überprüfen wir die übermittelten Daten, um festzustellen, ob eine Prüfung der vom Hersteller geforderten Norm entspricht. Wir vergleichen das dann mit dem standard, den ähnliche tests beanspruchen.

Die COVID-19-Pandemie ist jedoch eine einzigartige Krise der öffentlichen Gesundheit. Aus diesem Grund verfolgen wir einen anderen Ansatz.Wir haben Mindeststandards für die Empfindlichkeit festgelegt, die ein COVID-19-antigentest erfüllen muss, damit wir ihn für die Zulassung in Betracht ziehen können., Tests mit einer Empfindlichkeit unter diesem minimum erfüllen nicht die Kriterien von 5 Buchstaben c und d der einstweiligen Anordnung über die Einfuhr und den Verkauf von Medizinprodukten zur Verwendung in Bezug auf COVID-19. Aus diesem Grund werden Sie nicht autorisiert.Health Canada hält Folgendes für inakzeptabel für die Zulassung. Empfindlichkeit unter 80% Empfindlichkeitswerte unterhalb dieses Niveaus führen zu vielen falsch negativen Ergebnissen.

Diese tests werden unabhängig von anderen Faktoren nicht zugelassen.Zukünftige considerationsHealth Canada’s Zielwert stimmt mit dem FDA-Ziel., Wenn jedoch mehr Forschungsergebnisse verfügbar werden, können wir diesen Wert entsprechend überarbeiten.Health Canada begrüßt Anwendungen für Technologien, die den mindestgrenzwert erfüllen oder überschreiten. Wir werden die aufkommenden wissenschaftlichen und internationalen Erfahrungen weiterhin überwachen, um festzustellen, ob wir diesen Wert ändern müssen.Kontaktieren Sie unsbitte mailen Sie Ihre Fragen oder Kommentare zu diesem Hinweis an. Hc.meddevices-instrumentsmed.sc@canada.ca.Related Links.

Wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen

Starten Präambel Zentren wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen für Medicare &Ampere. Medicaid Services (CMS), HHS. Letzte Regel wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen. Korrektur.

In der wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen August 4, 2020 Ausgabe des bundesregisters, veröffentlichten wir eine endgültige Regel mit dem Titel “FY 2021 Inpatient Psychiatric Facilities Prospective Payment System (IPF PPS) und Spezielle Anforderungen für Psychiatrische Krankenhäuser für das Geschäftsjahr Ab dem 1.Oktober 2020 (FY 2021)”., Die endgültige Regel vom 4. August 2020 aktualisiert die voraussichtlichen zahlungsraten, die ausreißerschwelle und den lohnindex für Medicare-stationäre krankenhausdienste von Stationären Psychiatrischen Einrichtungen (IPF), zu denen psychiatrische Krankenhäuser und psychiatrische Einheiten eines stationären Prospektiven Zahlungssystems (IPPS) gehören. Darüber hinaus haben wir neuere Office of Management and Budget (OMB) statistische bereichsabgrenzungen angenommen und für alle Anbieter eine zweijährige übergangsphase angewendet, die sich negativ auf lohnindexänderungen ausgewirkt hat., Dieses korrekturdokument korrigiert die Aussage von wirtschaftlicher Bedeutung in der endgültigen Regel vom 4. August 2020 wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen.

Diese Korrektur ist wirksam 1. Oktober 2020 wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen. Weitere Infos zum IPF Payment Policy Postfach unter IPFPaymentPolicy@cms.hhs.gov für Allgemeine Informationen. Nicolas Brock, wo kann ich clozaril rezeptfrei kaufen (410) 786-5148, für Informationen in Bezug auf die Erklärung von wirtschaftlicher Bedeutung.

Ende Weitere Informationen Ende Präambel Anfang Ergänzende Informationen I. Hintergrund in FR Doc., 2020-16990 (85 FR 47042), die endgültige Regel mit dem Titel “FY 2021 Inpatient Psychiatric Facilities Prospective Payment System (IPF PPS) und Spezielle Anforderungen für Psychiatrische Krankenhäuser für das Geschäftsjahr Ab dem 1.Oktober 2020 (FY 2021)” (im folgenden als die fy 2021 IPF PPS final rule bezeichnet) es gab einen Fehler in der Erklärung der wirtschaftlichen Bedeutung und status als major nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C.

801 ff.)., Basierend auf einer geschätzten Gesamtwirkung von $95 Millionen in erhöhten transfers von der Bundesregierung zu IPF-Anbietern haben wir zuvor erklärt, dass die endregel unter Executive Order (E. O.) 12866 nicht wirtschaftlich bedeutsam war und dass die Regel keine Hauptregel nach dem Congressional Review Act war. Das Amt für Verwaltung und Haushalt bezeichnete diese Regel jedoch als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O.

12866 und major nach dem Congressional Review Act. Wir korrigieren unsere bisherige Aussage in der endregel vom 4. August 2020 entsprechend. Diese Korrektur ist wirksam 1.

Oktober 2020. II., Zusammenfassung der Fehler auf Seite 47064, in der Dritten Spalte, der Dritte vollständige Absatz unter B. Die Gesamtwirkung sollte vollständig ersetzt werden. Der gesamte Absatz, der besagt.

€œWe schätzen, dass diese Regelungen nicht wirtschaftlich signifikant sind, gemessen an der $100 Mio.-Schwelle und damit nicht eine wichtige Regel unter der Congressional Review Act. Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt.,” sollte ersetzt werden durch. €œwir schätzen, dass die Gesamtwirkung dieser endregel in der Nähe der $ 100 Millionen Schwelle ist. Das Amt für Verwaltung und Haushalt hat diese Regel als wirtschaftlich bedeutsam nach E.

O. 12866 und eine wichtige Regel nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C.

801 ff.) bezeichnet.). Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt.” III III., Verzicht Auf die vorgeschlagene Regelung und Verzögerung des Wirksamkeitstermins wir veröffentlichen in der Regel eine Mitteilung über die vorgeschlagene Regelung im Bundesregister, um eine Frist für eine öffentliche Stellungnahme vor den Bestimmungen einer Regel wirksam nach § 553 b des Verwaltungsverfahrensgesetzes(APA) (5 U. S. C.

553 b)., Wir können jedoch auf dieses notice-and-comment-Verfahren verzichten, wenn der Sekretär des Department of Human Services aus gutem Grund feststellt, dass das notice-and-comment-Verfahren undurchführbar, unnötig oder dem öffentlichen Interesse zuwiderläuft und eine Erklärung der Feststellung und der Gründe daher in der notice enthält. Dieses berichtigungsdokument stellt kein Regelwerk dar, das diesen Anforderungen unterliegen würde, da es nur die Aussage von wirtschaftlicher Bedeutung korrigiert, die in der endregel IPF PPS FY 2021 enthalten ist., Die in diesem Dokument enthaltenen Korrekturen Stimmen mit den Richtlinien und Zahlungsmethoden überein, die in der IPF-endregel FY 2021 angenommen wurden und denen Notifizierungsverfahren und kommentarverfahren unterzogen wurden. Vielmehr sollen die durch dieses korrekturdokument vorgenommenen Korrekturen sicherstellen, dass die fy 2021 IPF PPS final rule genau die Entschlossenheit der OMB über Ihre wirtschaftliche Bedeutung und Ihren wichtigen status gemäß dem Congressional Review Act (CRA) widerspiegelt., Executive Order 12866 und CRA-Bestimmungen sind Funktionen des Amtes für Verwaltung und Haushalt, nicht das Department of Health and Human Services, und sind keine Regeln im Sinne des Administrative Procedure Act (5 US-Code 551(4)) definiert. In der Regel verzögern wir die Geltungsdauer der endgültigen Regeln um 60 Tage nach dem Datum Ihrer Erteilung gemäß CRA (5 U.

S. C. 801(a)(3))., § 808 Absatz 2 CRA sieht jedoch vor, dass, wenn eine Agentur aus gutem Grund feststellt, dass Bekanntmachung und öffentliches Verfahren undurchführbar, unnötig oder dem öffentlichen Interesse zuwiderlaufend sind, die Regel zu dem Zeitpunkt wirksam wird, zu dem die Agentur feststellt. Selbst wenn es sich um ein Regelwerk handelte, auf das das Erfordernis des verzögerten wirksamkeitstermins Anwendung fand, fanden wir in der IPF-endregel FY 2021 IPF PPS (85 FR 47043) einen guten Grund, auf die 60-tägige Verzögerung des wirksamkeitstermins der IPF-endregel zu verzichten., In der endgültigen Regel, wir erklärt, dass aufgrund CMS Priorisierung von Bemühungen zur Unterstützung der Eindämmung und Bekämpfung der COVID-Start Gedruckten Seite 5292419 der öffentlichen Gesundheit Notfall widmet erhebliche Ressourcen zu diesem Zweck, die Arbeit benötigt, auf dem IPF PPS Letzte Regel war nicht abgeschlossen, in übereinstimmung mit unseren üblichen Regelungen Zeitplan., Wir haben jedoch darauf hingewiesen, dass es von entscheidender Bedeutung ist, sicherzustellen, dass die IPF-KKS-zahlungspolitiken am ersten Tag des Geschäftsjahres, für das Sie gelten sollen, wirksam sind, und es daher dem öffentlichen Interesse zuwiderläuft, auf die 60-tägige Verzögerung des wirksamkeitstermins nicht zu verzichten., Weitere bekanntmachungs-und kommentarverfahren durchzuführen, um die Korrekturen in diesem Dokument in die endregel FY 2021 IPF PPS aufzunehmen oder das Datum des Inkrafttretens zu verzögern, würde dem öffentlichen Interesse zuwiderlaufen, da es im Interesse der öffentlichkeit liegt, sicherzustellen, dass die im IPF PPS fy 2021 abgeschlossenen Maßnahmen ab dem ersten Tag des Geschäftsjahres wirksam sind, um sicherzustellen, dass Anbieter und Lieferanten rechtzeitig und angemessen bezahlt werden.

Darüber hinaus wären solche Verfahren unnötig, weil wir die Zahlungsmethoden oder-Richtlinien nicht ändern., Vielmehr ist die Korrektur, die wir vornehmen, nur, um anzuzeigen, dass die FY 2021 IPF PPS endregel wirtschaftlich bedeutsam ist und eine wichtige Regel unter der CRA. Aus diesen Gründen haben wir gute Gründe, auf die Bekanntmachung und den Kommentar sowie auf das Datum zu verzichten. IV. Berichtigung von Fehlern in der Präambel in FR Dok.

2020-16990, erscheint auf Seite 47042 im Bundesregister vom Dienstag, 4. August 2020, wird folgende Korrektur vorgenommen. 1. Seite 47064, in der 3.

Spalte, unter B., Gesamtwirkung, korrigieren Sie den Dritten vollständigen Absatz wie folgt. Wir schätzen, dass die Gesamtwirkung dieser endregel sehr nahe an der $100 Millionen Schwelle ist. Das Amt für Verwaltung und Haushalt hat diese Regel als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O.

12866 und eine wichtige Regel nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C. 801 ff.) bezeichnet.).

Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt. Starttermin. 24. August 2020.

Wilma M., Robinson, stellvertretender Exekutivsekretär der Abteilung, Department of Health and Human Services. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok. Cyndie Shearing @ CyndieShearing Amerikaner aus allen Bereichen des Lebens kämpfen mit einer Reihe von Problemen im Zusammenhang mit DER covid-19 Pandemie zu bewältigen. Angst und Angst vor dieser neuen Krankheit und was passieren könnte, ist manchmal überwältigend und kann starke Emotionen bei Erwachsenen und Kindern verursachen.

Aber lange bevor die Pandemie die USA traf, kämpften Bauern und Viehzüchter., Jahrelange fallende Rohstoffpreise, Naturkatastrophen, sinkende agrareinkommen und Handelsstreitigkeiten mit China treffen das ländliche Amerika hart und nicht nur finanziell. Farmers’ psychische Gesundheit ist in Gefahr, auch. Lange bevor die Pandemie die USA traf, kämpften Bauern und Viehzüchter. Glücklicherweise haben sich Amerikas Lebensmittelproduzenten als widerstandsfähiger Haufen erwiesen.

Im ganzen Land, Sie nehmen weiterhin neue Wege, um stress zu bewältigen und bewältigen die schwierigen Situationen they’re konfrontiert. Ein paar Beispiele sind unten., In Oklahoma sind Bryan Vincent und Gary Williams Teil einer informellen Gruppe, die sich regelmäßig trifft, um Ihre Lasten zu teilen. wir freuen uns sehr auf Sie und freuen uns auf Ihren Besuch.  € œIt’s eine chance, mit Gleichgesinnten Menschen zu treffen.

It’s eine chance für uns, einige Dinge aus. Wir lachen, wir können zusammen Weinen, wir können zusammen angewidert sein. Wir teilen unsere Emotionen, ob gut, schlecht.” treffen mit Freunden hat Ihnen die Möglichkeit gegeben, zu sprechen, über what’s happening in Ihrem Leben, sowohl gute als auch schlechte., “I möchte Sie ermutigen niemanden – eine Gruppe von Bauern, Freunde, was auch immer – ein group”, sich regelmäßig zu treffen, sagte Williams, ein Bauer. €œNot nur in schlechten Zeiten.

Ich denke, Sie sollten tun, die unabhängig, auch in guten Zeiten. Teile deine Siege und Triumphe miteinander, unterstütze einander.James Young Credit. Nocole Zema / Virginia Farm Bureau in Michigan, Milchbauern Ashley Messing Kennedy kämpfte postpartale depression und Angst, während auch Trauer über einen engen Freund und Bauernhof Mitarbeiter, der durch Selbstmord starb., Zuerst kam Sie damit klar, beschäftigt zu bleiben, Probleme auf dem Bauernhof selbst zu beheben und selten um Hilfe zu bitten. Aber sechs Monate später wusste Sie, dass etwas nicht stimmte.

Eine sinnvolle Tätigkeit zu finden, Weg vom Hof zu tun, war ein positiver Schritt nach vorne. €œRunning’s ein Spiel-wechsler für mich,” Kennedy sagte.  € œIt’s so wichtig, mit Menschen zu interagieren, face-to-face, dass Sie don’T in der Regel engagieren. Was auch immer das für Sie ist, tun Sie es — nehmen Sie sich Zeit, um von der farm und gehen Weg für eine Weile.

Es wird morgen dort sein.,Rich Baker Farmen auch in Michigan und hat das Gespräch mit anderen gefunden, um seine stress-management-Taktik der Wahl zu sein. €œYou can’t nur Flasche Dinge,” Baker sagte.  € œwenn Sie donâ € ™t ein eingebautes Netzwerk von Bauern haben, sprechen Sie mit einem Fachmann. In einigen Fällen kann das sogar noch vorteilhafter sein, weil Ihre Meinungen unparteiischer sein können.James Young, ein Rinderzüchter in Virginia, hat festgestellt, dass psychische Gesundheitsprobleme heute weniger stigmatisiert werden als in der jüngeren Vergangenheit., Aber es sind Bauern “who werfen würde, die Sie unter dem bus, ziemlich fast”, wenn Sie herausfand, dass jemand eine professionelle psychische Gesundheit, sagte er.

 € œIt’s noch stigmatisiert hier.” RFD-TV Special on-Farm-Stress-und Bauern Geistige HealthAs Teil von der American Farm Bureau Federation’s Laufenden Bemühung, Bewusstsein, Verringerung der Stigmatisierung und freigeben von Ressourcen in Bezug auf psychische Gesundheit, die Organisation eine Partnerschaft mit RFD-TV zu produzieren eine einstündige episode von “Rural Amerika Live” on-farm-stress-und Bauern geistige Gesundheit., Die episode bietet AFBF Präsident Zippy Duvall, Farm Credit Council President Todd Van Hoose und National Farmers Union-Präsident Rob Larew, sowie zwei university Extension Spezialisten, einer ländlichen pastor und Autor von “Stress-Kostenlos!. Das Programm wurde am Donnerstag, 8. August, ausgestrahlt. 27, und wird am Samstag, Aug.

29, um 6 Uhr Ost/5 Uhr zentral. Cyndie Shearing ist Kommunikationsdirektor beim American Farm Bureau Federation., Zitate in dieser Spalte erschien ursprünglich in State Farm Bureau Publikationen und sind mit Erlaubnis nachgedruckt. Vincent, Williams (Oklahoma). Kennedy, Baker (Michigan) und Young (Virginia)..

Starten Präambel Zentren für Medicare wo kann man günstig clozaril kaufen &Ampere. Medicaid Services (CMS), HHS. Letzte Regel wo kann man günstig clozaril kaufen.

Korrektur. In der wo kann man günstig clozaril kaufen August 4, 2020 Ausgabe des bundesregisters, veröffentlichten wir eine endgültige Regel mit dem Titel “FY 2021 Inpatient Psychiatric Facilities Prospective Payment System (IPF PPS) und Spezielle Anforderungen für Psychiatrische Krankenhäuser für das Geschäftsjahr Ab dem 1.Oktober 2020 (FY 2021)”., Die endgültige Regel vom 4. August 2020 aktualisiert die voraussichtlichen zahlungsraten, die ausreißerschwelle und den lohnindex für Medicare-stationäre krankenhausdienste von Stationären Psychiatrischen Einrichtungen (IPF), zu denen psychiatrische Krankenhäuser und psychiatrische Einheiten eines stationären Prospektiven Zahlungssystems (IPPS) gehören.

Darüber hinaus haben wir neuere Office of Management and Budget (OMB) statistische bereichsabgrenzungen angenommen und für alle Anbieter eine zweijährige übergangsphase angewendet, die sich negativ auf lohnindexänderungen ausgewirkt hat., Dieses korrekturdokument korrigiert die Aussage von wirtschaftlicher Bedeutung in der endgültigen Regel vom 4. August 2020 wo kann man günstig clozaril kaufen. Diese Korrektur ist wirksam 1.

Oktober 2020 wo kann man günstig clozaril kaufen. Weitere Infos zum IPF Payment Policy Postfach unter IPFPaymentPolicy@cms.hhs.gov für Allgemeine Informationen. Nicolas Brock, (410) 786-5148, für wo kann man günstig clozaril kaufen Informationen in Bezug auf die Erklärung von wirtschaftlicher Bedeutung.

Ende Weitere Informationen Ende Präambel Anfang Ergänzende Informationen I. Hintergrund in FR Doc., 2020-16990 (85 FR 47042), die endgültige Regel mit dem Titel “FY 2021 Inpatient Psychiatric Facilities Prospective Payment System (IPF PPS) und Spezielle Anforderungen für Psychiatrische Krankenhäuser für das Geschäftsjahr Ab dem 1.Oktober 2020 (FY 2021)” (im folgenden als die fy 2021 IPF PPS final rule bezeichnet) es gab einen Fehler in der Erklärung der wirtschaftlichen Bedeutung und status als major nach dem Congressional Review Act (5 U. S.

C. 801 ff.)., Basierend auf einer geschätzten Gesamtwirkung von $95 Millionen in erhöhten transfers von der Bundesregierung zu IPF-Anbietern haben wir zuvor erklärt, dass die endregel unter Executive Order (E. O.) 12866 nicht wirtschaftlich bedeutsam war und dass die Regel keine Hauptregel nach dem Congressional Review Act war.

Das Amt für Verwaltung und Haushalt bezeichnete diese Regel jedoch als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O. 12866 und major nach dem Congressional Review Act.

Wir korrigieren unsere bisherige Aussage in der endregel vom 4. August 2020 entsprechend. Diese Korrektur ist wirksam 1.

Oktober 2020. II., Zusammenfassung der Fehler auf Seite 47064, in der Dritten Spalte, der Dritte vollständige Absatz unter B. Die Gesamtwirkung sollte vollständig ersetzt werden.

Der gesamte Absatz, der besagt. €œWe schätzen, dass diese Regelungen nicht wirtschaftlich signifikant sind, gemessen an der $100 Mio.-Schwelle und damit nicht eine wichtige Regel unter der Congressional Review Act. Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt.,” sollte ersetzt werden durch.

€œwir schätzen, dass die Gesamtwirkung dieser endregel in der Nähe der $ 100 Millionen Schwelle ist. Das Amt für Verwaltung und Haushalt hat diese Regel als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O.

12866 und eine wichtige Regel nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C.

801 ff.) bezeichnet.). Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt.” III III., Verzicht Auf die vorgeschlagene Regelung und Verzögerung des Wirksamkeitstermins wir veröffentlichen in der Regel eine Mitteilung über die vorgeschlagene Regelung im Bundesregister, um eine Frist für eine öffentliche Stellungnahme vor den Bestimmungen einer Regel wirksam nach § 553 b des Verwaltungsverfahrensgesetzes(APA) (5 U. S.

C. 553 b)., Wir können jedoch auf dieses notice-and-comment-Verfahren verzichten, wenn der Sekretär des Department of Human Services aus gutem Grund feststellt, dass das notice-and-comment-Verfahren undurchführbar, unnötig oder dem öffentlichen Interesse zuwiderläuft und eine Erklärung der Feststellung und der Gründe daher in der notice enthält. Dieses berichtigungsdokument stellt kein Regelwerk dar, das diesen Anforderungen unterliegen würde, da es nur die Aussage von wirtschaftlicher Bedeutung korrigiert, die in der endregel IPF PPS FY 2021 enthalten ist., Die in diesem Dokument enthaltenen Korrekturen Stimmen mit den Richtlinien und Zahlungsmethoden überein, die in der IPF-endregel FY 2021 angenommen wurden und denen Notifizierungsverfahren und kommentarverfahren unterzogen wurden.

Vielmehr sollen die durch dieses korrekturdokument vorgenommenen Korrekturen sicherstellen, dass die fy 2021 IPF PPS final rule genau die Entschlossenheit der OMB über Ihre wirtschaftliche Bedeutung und Ihren wichtigen status gemäß dem Congressional Review Act (CRA) widerspiegelt., Executive Order 12866 und CRA-Bestimmungen sind Funktionen des Amtes für Verwaltung und Haushalt, nicht das Department of Health and Human Services, und sind keine Regeln im Sinne des Administrative Procedure Act (5 US-Code 551(4)) definiert. In der Regel verzögern wir die Geltungsdauer der endgültigen Regeln um 60 Tage nach dem Datum Ihrer Erteilung gemäß CRA (5 U. S.

C. 801(a)(3))., § 808 Absatz 2 CRA sieht jedoch vor, dass, wenn eine Agentur aus gutem Grund feststellt, dass Bekanntmachung und öffentliches Verfahren undurchführbar, unnötig oder dem öffentlichen Interesse zuwiderlaufend sind, die Regel zu dem Zeitpunkt wirksam wird, zu dem die Agentur feststellt. Selbst wenn es sich um ein Regelwerk handelte, auf das das Erfordernis des verzögerten wirksamkeitstermins Anwendung fand, fanden wir in der IPF-endregel FY 2021 IPF PPS (85 FR 47043) einen guten Grund, auf die 60-tägige Verzögerung des wirksamkeitstermins der IPF-endregel zu verzichten., In der endgültigen Regel, wir erklärt, dass aufgrund CMS Priorisierung von Bemühungen zur Unterstützung der Eindämmung und Bekämpfung der COVID-Start Gedruckten Seite 5292419 der öffentlichen Gesundheit Notfall widmet erhebliche Ressourcen zu diesem Zweck, die Arbeit benötigt, auf dem IPF PPS Letzte Regel war nicht abgeschlossen, in übereinstimmung mit unseren üblichen Regelungen Zeitplan., Wir haben jedoch darauf hingewiesen, dass es von entscheidender Bedeutung ist, sicherzustellen, dass die IPF-KKS-zahlungspolitiken am ersten Tag des Geschäftsjahres, für das Sie gelten sollen, wirksam sind, und es daher dem öffentlichen Interesse zuwiderläuft, auf die 60-tägige Verzögerung des wirksamkeitstermins nicht zu verzichten., Weitere bekanntmachungs-und kommentarverfahren durchzuführen, um die Korrekturen in diesem Dokument in die endregel FY 2021 IPF PPS aufzunehmen oder das Datum des Inkrafttretens zu verzögern, würde dem öffentlichen Interesse zuwiderlaufen, da es im Interesse der öffentlichkeit liegt, sicherzustellen, dass die im IPF PPS fy 2021 abgeschlossenen Maßnahmen ab dem ersten Tag des Geschäftsjahres wirksam sind, um sicherzustellen, dass Anbieter und Lieferanten rechtzeitig und angemessen bezahlt werden.

Darüber hinaus wären solche Verfahren unnötig, weil wir die Zahlungsmethoden oder-Richtlinien nicht ändern., Vielmehr ist die Korrektur, die wir vornehmen, nur, um anzuzeigen, dass die FY 2021 IPF PPS endregel wirtschaftlich bedeutsam ist und eine wichtige Regel unter der CRA. Aus diesen Gründen haben wir gute Gründe, auf die Bekanntmachung und den Kommentar sowie auf das Datum zu verzichten. IV.

Berichtigung von Fehlern in der Präambel in FR Dok. 2020-16990, erscheint auf Seite 47042 im Bundesregister vom Dienstag, 4. August 2020, wird folgende Korrektur vorgenommen.

1. Seite 47064, in der 3. Spalte, unter B., Gesamtwirkung, korrigieren Sie den Dritten vollständigen Absatz wie folgt.

Wir schätzen, dass die Gesamtwirkung dieser endregel sehr nahe an der $100 Millionen Schwelle ist. Das Amt für Verwaltung und Haushalt hat diese Regel als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O.

12866 und eine wichtige Regel nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C.

801 ff.) bezeichnet.). Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt. Starttermin.

24. August 2020. Wilma M., Robinson, stellvertretender Exekutivsekretär der Abteilung, Department of Health and Human Services.

Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok. Cyndie Shearing @ CyndieShearing Amerikaner aus allen Bereichen des Lebens kämpfen mit einer Reihe von Problemen im Zusammenhang mit DER covid-19 Pandemie zu bewältigen. Angst und Angst vor dieser neuen Krankheit und was passieren könnte, ist manchmal überwältigend und kann starke Emotionen bei Erwachsenen und Kindern verursachen.

Aber lange bevor die Pandemie die USA traf, kämpften Bauern und Viehzüchter., Jahrelange fallende Rohstoffpreise, Naturkatastrophen, sinkende agrareinkommen und Handelsstreitigkeiten mit China treffen das ländliche Amerika hart und nicht nur finanziell. Farmers’ psychische Gesundheit ist in Gefahr, auch. Lange bevor die Pandemie die USA traf, kämpften Bauern und Viehzüchter.

Glücklicherweise haben sich Amerikas Lebensmittelproduzenten als widerstandsfähiger Haufen erwiesen. Im ganzen Land, Sie nehmen weiterhin neue Wege, um stress zu bewältigen und bewältigen die schwierigen Situationen they’re konfrontiert. Ein paar Beispiele sind unten., In Oklahoma sind Bryan Vincent und Gary Williams Teil einer informellen Gruppe, die sich regelmäßig trifft, um Ihre Lasten zu teilen.

wir freuen uns sehr auf Sie und freuen uns auf Ihren Besuch.  € œIt’s eine chance, mit Gleichgesinnten Menschen zu treffen. It’s eine chance für uns, einige Dinge aus.

Wir lachen, wir können zusammen Weinen, wir können zusammen angewidert sein. Wir teilen unsere Emotionen, ob gut, schlecht.” treffen mit Freunden hat Ihnen die Möglichkeit gegeben, zu sprechen, über what’s happening in Ihrem Leben, sowohl gute als auch schlechte., “I möchte Sie ermutigen niemanden – eine Gruppe von Bauern, Freunde, was auch immer – ein group”, sich regelmäßig zu treffen, sagte Williams, ein Bauer. €œNot nur in schlechten Zeiten.

Ich denke, Sie sollten tun, die unabhängig, auch in guten Zeiten. Teile deine Siege und Triumphe miteinander, unterstütze einander.James Young Credit. Nocole Zema / Virginia Farm Bureau in Michigan, Milchbauern Ashley Messing Kennedy kämpfte postpartale depression und Angst, während auch Trauer über einen engen Freund und Bauernhof Mitarbeiter, der durch Selbstmord starb., Zuerst kam Sie damit klar, beschäftigt zu bleiben, Probleme auf dem Bauernhof selbst zu beheben und selten um Hilfe zu bitten.

Aber sechs Monate später wusste Sie, dass etwas nicht stimmte. Eine sinnvolle Tätigkeit zu finden, Weg vom Hof zu tun, war ein positiver Schritt nach vorne. €œRunning’s ein Spiel-wechsler für mich,” Kennedy sagte.

 € œIt’s so wichtig, mit Menschen zu interagieren, face-to-face, dass Sie don’T in der Regel engagieren. Was auch immer das für Sie ist, tun Sie es — nehmen Sie sich Zeit, um von der farm und gehen Weg für eine Weile. Es wird morgen dort sein.,Rich Baker Farmen auch in Michigan und hat das Gespräch mit anderen gefunden, um seine stress-management-Taktik der Wahl zu sein.

€œYou can’t nur Flasche Dinge,” Baker sagte.  € œwenn Sie donâ € ™t ein eingebautes Netzwerk von Bauern haben, sprechen Sie mit einem Fachmann. In einigen Fällen kann das sogar noch vorteilhafter sein, weil Ihre Meinungen unparteiischer sein können.James Young, ein Rinderzüchter in Virginia, hat festgestellt, dass psychische Gesundheitsprobleme heute weniger stigmatisiert werden als in der jüngeren Vergangenheit., Aber es sind Bauern “who werfen würde, die Sie unter dem bus, ziemlich fast”, wenn Sie herausfand, dass jemand eine professionelle psychische Gesundheit, sagte er.

 € œIt’s noch stigmatisiert hier.” RFD-TV Special on-Farm-Stress-und Bauern Geistige HealthAs Teil von der American Farm Bureau Federation’s Laufenden Bemühung, Bewusstsein, Verringerung der Stigmatisierung und freigeben von Ressourcen in Bezug auf psychische Gesundheit, die Organisation eine Partnerschaft mit RFD-TV zu produzieren eine einstündige episode von “Rural Amerika Live” on-farm-stress-und Bauern geistige Gesundheit., Die episode bietet AFBF Präsident Zippy Duvall, Farm Credit Council President Todd Van Hoose und National Farmers Union-Präsident Rob Larew, sowie zwei university Extension Spezialisten, einer ländlichen pastor und Autor von “Stress-Kostenlos!. Das Programm wurde am Donnerstag, 8. August, ausgestrahlt.

27, und wird am Samstag, Aug. 29, um 6 Uhr Ost/5 Uhr zentral. Cyndie Shearing ist Kommunikationsdirektor beim American Farm Bureau Federation., Zitate in dieser Spalte erschien ursprünglich in State Farm Bureau Publikationen und sind mit Erlaubnis nachgedruckt.

Vincent, Williams (Oklahoma). Kennedy, Baker (Michigan) und Young (Virginia)..

Clozaril und wbc

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran clozaril und wbc gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen clozaril und wbc Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, clozaril und wbc der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen clozaril und wbc.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer clozaril und wbc höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit clozaril und wbc ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht wo kann man günstig clozaril kaufen auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies wo kann man günstig clozaril kaufen zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der wo kann man günstig clozaril kaufen auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf wo kann man günstig clozaril kaufen die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir wo kann man günstig clozaril kaufen behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche wo kann man günstig clozaril kaufen in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..