Wie kann ich lipitor kaufen

None none none Startschuss für das Projekt Ist um 19.30 Uhr in der Aula des Schulzentrums wie kann ich lipitor kaufen. Bemerken. Der Sekretär für Gesundheit und Menschliche Dienste kündigt eine Sitzung des Interministeriellen Koordinierungsausschusses für Schwere wie kann ich lipitor kaufen Psychische Erkrankungen (ISMICC) an. Das ISMICC ist öffentlich zugänglich und Mitglieder der öffentlichkeit können die Sitzung nur telefonisch oder per webcast und nicht persönlich besuchen. Agenda mit call-in-Informationen wird auf SAMHSA ' s website vor dem treffen veröffentlicht werden unter.

Https://www.samhsa.gov/â wir freuen uns sehr auf Sie und freuen uns auf Ihren Besuch., wie kann ich lipitor kaufen Das treffen wird beinhalten Informationen über die Bemühungen des Bundes im Zusammenhang zu schweren psychischen Erkrankungen (SMI) und schweren emotionalen Störung (SED). September 29, 2020, 1:00 P. M. €”TBD (ET)/Open. Das treffen findet im SAMHSA Hauptquartier, 5600 Fishers Lane, Rockville, Maryland 20857, Pavillons A und B statt.

Https://protect2.fireeye.com/​url?. €‹k=​766a2ec8-2a3f2718-766a1ff7-0cc47a6a52de-658aca2b78455d15&​u=​ https://www.mymeetings.com/â € " nc / ​join.php?. ,†"i=â€" PWXW1647116&†"p=â €" 4987834&†"t=â€" c oder durch die Teilnahme an der Telefonkonferenz an der gebührenfreien, Einwahlnummer bei 877-950-3592. Passcode 4987834. Weitere Informationen Pamela Foote, ismicc Designierter bundesbeamter, SAMHSA, 5600 Fishers Lane, 14E53C, Rockville, MD 20857.

Telefon. 240-276-1279. E-Mail. Pamela.foote@samhsa.hhs.gov hintergrund und Autorität Die ISMICC wurde am 15. März 2017 gemäß Abschnitt 6031 des 21.

Jahrhunderts Cures Act und dem Federal Advisory Committee Act, 5 U. S. C. App gegründet.,, in der geänderten Fassung, um dem Sekretär, Kongress und jeder anderen zuständigen föderalen Abteilung oder Agentur über Fortschritte in SMI und SED, Forschung im Zusammenhang mit der Prävention, Diagnose, intervention in und Behandlung und Erholung von SMIs, Sed und Fortschritte in den Zugang zu Dienstleistungen und Unterstützung für Erwachsene mit SMI oder Kinder mit SED zu berichten.,SMI und SED über die öffentliche Gesundheit verfügen, einschließlich der Ergebnisse im Bereich der öffentlichen Gesundheit, wie. A) suizidraten, Suizidversuche, Inzidenz und Prävalenz von SMIs, SEDs und stoffkonsumstörungen, überdosierung, überdosierungen, Krankenhausaufenthalte, Notaufnahme, vermeidbare Notaufnahmen, Interaktion mit dem Strafjustizsystem, Obdachlosigkeit und Arbeitslosigkeit.

B) erhöhte Beschäftigungsquoten und Einschreibungen in Bildungs-und berufsprogramme. C) Qualität der Behandlung von psychischen und stoffnutzungsstörungen. Oder D) alle anderen vom Sekretär festgelegten Kriterien., Schließlich wird das ISMICC konkrete Empfehlungen für Maßnahmen abgeben, die Agenturen ergreifen können, um die Verwaltung der psychischen Gesundheitsdienste für Erwachsene mit SMI oder Kinder mit SED besser zu koordinieren. Jahrhunderts Und fünf (5) Jahre nach diesem Datum legt das ISMICC dem Kongress und jeder anderen zuständigen Bundesbehörde oder Agentur einen Bericht vor. II.

Mitgliedschaft Diese ISMICC besteht aus unten aufgeführten bundesmitgliedern oder deren designierten und nicht - öffentlichen Mitgliedern., Bundesmitgliedschaft. Mitglieder sind der Sekretär für Gesundheit und Menschliche Dienste. Der Stellvertretende Sekretär für Psychische Gesundheit und Stoffgebrauch. Der Generalstaatsanwalt. Der Sekretär der Abteilung für Veteranen Angelegenheiten.

Der Sekretär des Verteidigungsministeriums. Der Sekretär der Abteilung für Wohnungswesen und Stadtentwicklung. Der Sekretär des Bildungsministeriums. Der Sekretär des Arbeitsministeriums. Der Administrator der Zentren für Medicare und Medicaid-Dienste.

Und der Kommissar der Sozialversicherungsverwaltung., Nicht-Föderale Mitgliedschaft. Mitglieder sind 14 nicht-Föderale öffentliche Mitglieder vom Sekretär ernannt, die Psychologen, Psychiater, Sozialarbeiter, peer-support-Spezialisten und andere Anbieter, Patienten, Familie von Patienten, Strafverfolgung, die Justiz, und führende Forschung, advocacy, oder service-Organisationen. Das ISMICC muss mindestens zweimal im Jahr Zusammentreffen. Um virtuell teilzunehmen, schriftliche oder kurze mündliche Kommentare abzugeben oder spezielle Unterkünfte für Menschen mit Behinderungen zu beantragen, wenden Sie sich an Pamela Foote. Einzelpersonen können sich auch Online anmelden unter.

Https://snacregister.samhsa.,gov/​MeetingList.aspx. Die öffentlichen Kommentar-Abschnitt ist geplant 2:15 Uhr Eastern Time (ET) und Einzelpersonen, die Interesse daran haben, einen Kommentar, teilt Pamela Foote, die am oder vor dem 18. September 2020 per E-Mail an. Pamela.Foote@samhsa.hhs.gov. Bis zu drei Minuten zugeteilt wird für jede genehmigte, öffentliche Stellungnahme, wie es die Zeit erlaubt.

Schriftliche Stellungnahmen, die im Vorfeld der Sitzung eingegangen sind, werden zur Aufnahme in das offizielle Protokoll der Sitzung berücksichtigt. Inhaltliche Informationen zur Sitzung und eine Liste der Ausschussmitglieder sind auf der Website des Ausschusses verfügbar. Https://www.samhsa.,gov / †""about-us / †""Beiräte / ​" Sitzungen. Starttermin. 1.

September 2020. Carlos Castillo, Vorstandsmitglied Des Komitees. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok. 2020-19680 Eingereicht 9-3-20. 8.

45 Uhr]ABRECHNUNGSCODE 4162-20-PStart Preamble Zentren für Medicare &Ampere. Medicaid Services (CMS), HHS. Letzte Regel. Korrektur., In der August 4, 2020 Ausgabe des bundesregisters, veröffentlichten wir eine endgültige Regel mit dem Titel “FY 2021 Inpatient Psychiatric Facilities Prospective Payment System (IPF PPS) und Spezielle Anforderungen für Psychiatrische Krankenhäuser für das Geschäftsjahr Ab dem 1.Oktober 2020 (FY 2021)”., Die endgültige Regel vom 4. August 2020 aktualisiert die voraussichtlichen zahlungsraten, die ausreißerschwelle und den lohnindex für Medicare-stationäre krankenhausdienste von Stationären Psychiatrischen Einrichtungen (IPF), zu denen psychiatrische Krankenhäuser und psychiatrische Einheiten eines stationären Prospektiven Zahlungssystems (IPPS) gehören.

Darüber hinaus haben wir neuere Office of Management and Budget (OMB) statistische bereichsabgrenzungen angenommen und für alle Anbieter eine zweijährige übergangsphase angewendet, die sich negativ auf lohnindexänderungen ausgewirkt hat., Dieses korrekturdokument korrigiert die Aussage von wirtschaftlicher Bedeutung in der endgültigen Regel vom 4. August 2020. Diese Korrektur ist wirksam 1. Oktober 2020. Weitere Infos zum IPF Payment Policy Postfach unter IPFPaymentPolicy@cms.hhs.gov für Allgemeine Informationen.

Nicolas Brock, (410) 786-5148, für Informationen in Bezug auf die Erklärung von wirtschaftlicher Bedeutung. Ende Weitere Informationen Ende Präambel Anfang Ergänzende Informationen I. Hintergrund in FR Doc., 2020-16990 (85 FR 47042), die endgültige Regel mit dem Titel “FY 2021 Inpatient Psychiatric Facilities Prospective Payment System (IPF PPS) und Spezielle Anforderungen für Psychiatrische Krankenhäuser für das Geschäftsjahr Ab dem 1.Oktober 2020 (FY 2021)” (im folgenden als die fy 2021 IPF PPS final rule bezeichnet) es gab einen Fehler in der Erklärung der wirtschaftlichen Bedeutung und status als major nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C.

801 ff.)., Basierend auf einer geschätzten Gesamtwirkung von $95 Millionen in erhöhten transfers von der Bundesregierung zu IPF-Anbietern haben wir zuvor erklärt, dass die endregel unter Executive Order (E. O.) 12866 nicht wirtschaftlich bedeutsam war und dass die Regel keine Hauptregel nach dem Congressional Review Act war. Das Amt für Verwaltung und Haushalt bezeichnete diese Regel jedoch als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O. 12866 und major nach dem Congressional Review Act.

Wir korrigieren unsere bisherige Aussage in der endregel vom 4. August 2020 entsprechend. Diese Korrektur ist wirksam 1. Oktober 2020. II., Zusammenfassung der Fehler auf Seite 47064, in der Dritten Spalte, der Dritte vollständige Absatz unter B.

Die Gesamtwirkung sollte vollständig ersetzt werden. Der gesamte Absatz, der besagt. €œWe schätzen, dass diese Regelungen nicht wirtschaftlich signifikant sind, gemessen an der $100 Mio.-Schwelle und damit nicht eine wichtige Regel unter der Congressional Review Act. Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt.,” sollte ersetzt werden durch. €œwir schätzen, dass die Gesamtwirkung dieser endregel in der Nähe der $ 100 Millionen Schwelle ist.

Das Amt für Verwaltung und Haushalt hat diese Regel als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O. 12866 und eine wichtige Regel nach dem Congressional Review Act (5 U. S. C.

801 ff.) bezeichnet.). Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt.” III III., Verzicht Auf die vorgeschlagene Regelung und Verzögerung des Wirksamkeitstermins wir veröffentlichen in der Regel eine Mitteilung über die vorgeschlagene Regelung im Bundesregister, um eine Frist für eine öffentliche Stellungnahme vor den Bestimmungen einer Regel wirksam nach § 553 b des Verwaltungsverfahrensgesetzes(APA) (5 U. S. C. 553 b)., Wir können jedoch auf dieses notice-and-comment-Verfahren verzichten, wenn der Sekretär des Department of Human Services aus gutem Grund feststellt, dass das notice-and-comment-Verfahren undurchführbar, unnötig oder dem öffentlichen Interesse zuwiderläuft und eine Erklärung der Feststellung und der Gründe daher in der notice enthält.

Dieses berichtigungsdokument stellt kein Regelwerk dar, das diesen Anforderungen unterliegen würde, da es nur die Aussage von wirtschaftlicher Bedeutung korrigiert, die in der endregel IPF PPS FY 2021 enthalten ist., Die in diesem Dokument enthaltenen Korrekturen Stimmen mit den Richtlinien und Zahlungsmethoden überein, die in der IPF-endregel FY 2021 angenommen wurden und denen Notifizierungsverfahren und kommentarverfahren unterzogen wurden. Vielmehr sollen die durch dieses korrekturdokument vorgenommenen Korrekturen sicherstellen, dass die fy 2021 IPF PPS final rule genau die Entschlossenheit der OMB über Ihre wirtschaftliche Bedeutung und Ihren wichtigen status gemäß dem Congressional Review Act (CRA) widerspiegelt., Executive Order 12866 und CRA-Bestimmungen sind Funktionen des Amtes für Verwaltung und Haushalt, nicht das Department of Health and Human Services, und sind keine Regeln im Sinne des Administrative Procedure Act (5 US-Code 551(4)) definiert. In der Regel verzögern wir die Geltungsdauer der endgültigen Regeln um 60 Tage nach dem Datum Ihrer Erteilung gemäß CRA (5 U. S. C.

801(a)(3))., § 808 Absatz 2 CRA sieht jedoch vor, dass, wenn eine Agentur aus gutem Grund feststellt, dass Bekanntmachung und öffentliches Verfahren undurchführbar, unnötig oder dem öffentlichen Interesse zuwiderlaufend sind, die Regel zu dem Zeitpunkt wirksam wird, zu dem die Agentur feststellt. Selbst wenn es sich um ein Regelwerk handelte, auf das das Erfordernis des verzögerten wirksamkeitstermins Anwendung fand, fanden wir in der IPF-endregel FY 2021 IPF PPS (85 FR 47043) einen guten Grund, auf die 60-tägige Verzögerung des wirksamkeitstermins der IPF-endregel zu verzichten., In der endgültigen Regel, wir erklärt, dass aufgrund CMS Priorisierung von Bemühungen zur Unterstützung der Eindämmung und Bekämpfung der COVID-Start Gedruckten Seite 5292419 der öffentlichen Gesundheit Notfall widmet erhebliche Ressourcen zu diesem Zweck, die Arbeit benötigt, auf dem IPF PPS Letzte Regel war nicht abgeschlossen, in übereinstimmung mit unseren üblichen Regelungen Zeitplan., Wir haben jedoch darauf hingewiesen, dass es von entscheidender Bedeutung ist, sicherzustellen, dass die IPF-KKS-zahlungspolitiken am ersten Tag des Geschäftsjahres, für das Sie gelten sollen, wirksam sind, und es daher dem öffentlichen Interesse zuwiderläuft, auf die 60-tägige Verzögerung des wirksamkeitstermins nicht zu verzichten., Weitere bekanntmachungs-und kommentarverfahren durchzuführen, um die Korrekturen in diesem Dokument in die endregel FY 2021 IPF PPS aufzunehmen oder das Datum des Inkrafttretens zu verzögern, würde dem öffentlichen Interesse zuwiderlaufen, da es im Interesse der öffentlichkeit liegt, sicherzustellen, dass die im IPF PPS fy 2021 abgeschlossenen Maßnahmen ab dem ersten Tag des Geschäftsjahres wirksam sind, um sicherzustellen, dass Anbieter und Lieferanten rechtzeitig und angemessen bezahlt werden. Darüber hinaus wären solche Verfahren unnötig, weil wir die Zahlungsmethoden oder-Richtlinien nicht ändern., Vielmehr ist die Korrektur, die wir vornehmen, nur, um anzuzeigen, dass die FY 2021 IPF PPS endregel wirtschaftlich bedeutsam ist und eine wichtige Regel unter der CRA. Aus diesen Gründen haben wir gute Gründe, auf die Bekanntmachung und den Kommentar sowie auf das Datum zu verzichten. IV.

Berichtigung von Fehlern in der Präambel in FR Dok. 2020-16990, erscheint auf Seite 47042 im Bundesregister vom Dienstag, 4. August 2020, wird folgende Korrektur vorgenommen. 1. Seite 47064, in der 3.

Spalte, unter B., Gesamtwirkung, korrigieren Sie den Dritten vollständigen Absatz wie folgt. Wir schätzen, dass die Gesamtwirkung dieser endregel sehr nahe an der $100 Millionen Schwelle ist. Das Amt für Verwaltung und Haushalt hat diese Regel als wirtschaftlich bedeutsam nach E. O. 12866 und eine wichtige Regel nach dem Congressional Review Act (5 U.

S. C. 801 ff.) bezeichnet.). Dementsprechend haben wir eine Analyse der Regulatorischen Auswirkungen erstellt, die nach bestem wissen die Kosten und Vorteile des Regelwerks darstellt. Starttermin.

24. August 2020. Wilma M., Robinson, stellvertretender Exekutivsekretär der Abteilung, Department of Health and Human Services. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok. - Archiv-11/2014-AUSLAND-AUSLAND.

Amlodipin lipitor

Lipitor
Pravachol
Zocor
Zetia
Preis pro Pille
80mg 30 tablet $79.95
$
5mg 30 tablet $29.95
10mg 60 tablet $79.99
Beste Art zu verwenden
80mg 60 tablet $119.95
$
10mg 60 tablet $65.95
10mg 120 tablet $149.99
Wo zu kaufen
10mg 60 tablet $54.95
$
10mg 90 tablet $89.95
10mg 30 tablet $44.99

Der Schutz der Sicherheit und Gesundheit der wesentlichen Arbeiter, die America’s Food security—einschließlich der Fleisch -, Geflügel-und schweinefleischverarbeitenden amlodipin lipitor industrienâ € " unterstützen, ist eine oberste Priorität für die Arbeitsschutzverwaltung (OSHA).OSHA und die Centers for Disease Control and Prevention ausgestellt zusätzliche Leitlinien zur Verringerung der Gefahr der Exposition gegenüber der Corona-Virus und halten Arbeiter sicher und gesund in den meatpacking-und Fleisch verarbeitende Industrie —einschließlich der Beschäftigten in Rindfleisch, Schweinefleisch und Geflügel Operationen., Diese neue Anleitung enthält spezifische Empfehlungen für Arbeitgeber, Ihren Verpflichtungen zum Schutz der Arbeitnehmer in diesen lipitor gehirn nebel Einrichtungen nachzukommen, in denen die Menschen in der Regel eng zusammenarbeiten und Arbeitsräume und Ausrüstung teilen. Hier sind acht Möglichkeiten, um zu minimieren Fleischverarbeitung workers’ Exposition gegenüber dem coronavirus. Bildschirm-Arbeiter, bevor Sie in die amlodipin lipitor Arbeitswelt. Wenn ein Arbeiter krank wird, schicken Sie ihn nach Hause und desinfizieren Ihren Arbeitsplatz und alle Werkzeuge, die Sie verwendet. Workstations weiter amlodipin lipitor auseinander bewegen.

Installieren Sie Trennwände zwischen den Arbeitsplätzen mit bandvorhängen, Plexiglas oder ähnlichen Materialien., Um die Verteilung zwischen Gruppen zu begrenzen, weisen Sie dieselben Arbeiter denselben Schichten mit denselben Kollegen zu. Verhindern, dass Arbeitnehmer amlodipin lipitor aus der Verwendung anderer workers’ Geräte. Erlauben Sie Arbeitern, gesichtsbeläge beim betreten, innen und verlassen der Anlage zu tragen. Ermutigen Sie die Arbeitnehmer, Ihren Vorgesetzten Sicherheits-und gesundheitsbedenken zu melden.OSHA ist verpflichtet, dafür zu sorgen, dass Arbeitnehmer und Arbeitgeber im wesentlichen Industrien haben, die klare Führung zu halten Arbeiter sicher und gesund aus der coronavirus—einschließlich der Leitlinien für die wesentlichen Arbeitnehmer, die in Konstruktion, Fertigung, Paketzustellung und im Einzelhandel., Arbeitnehmer und Arbeitgeber, die Fragen oder Bedenken zur Arbeitssicherheit haben, können sich online oder telefonisch bei OSHA unter 1-800-321-6742 (OSHA) melden amlodipin lipitor. Weitere Ressourcen finden Sie und erfahren Sie mehr über OSHA’s Reaktion auf die Corona-Virus an www.osha.gov/coronavirus.

Loren Sweatt ist der Principal Deputy amlodipin lipitor Assistant Secretary für das US Department of Labor’s Occupation Safety and Health Administration Editor’s Anmerkung. Es ist wichtig zu beachten, dass Informationen und Beratung zu COVID-19 kontinuierlich weiterentwickeln, da sich die Bedingungen ändern., Mitarbeiter und Arbeitgeber werden ermutigt, regelmäßig auf die Ressourcen unten für updates verweisen. In seinen Laufenden Bemühungen um eine Kultur der compliance-Unterstützung innerhalb des Department of Labor zu schaffen, organisierte das Office of Compliance Initiativen eine human-zentrierte design-Klasse im Office of Personnel Management’s Innovation Lab im Februar 2020.Vor zwei Jahren heute, das US Department of Labor startete das Office of Compliance Initiatives (OCI), um die Department’s durchsetzungsbemühungen zu ergänzen., OCI arbeitet mit anderen Agenturen in der gesamten Abteilung zusammen, um Arbeitgebern zu helfen, die Einhaltung unserer Gesetze und Vorschriften amlodipin lipitor zu verstehen und den Arbeitnehmern zu helfen, Ihre Rechte zu verstehen. Das Ziel ist letztlich die Verstöße befreit, die die Abteilung bis zum Schwerpunkt der Durchsetzung Ressourcen auf die wirklich schlechten Schauspielern.Wie reflektieren wir über OCI’s zweiten Jahrestag, sind hier fünf highlights von dem, was WEA€™ve erreicht die Zusammenarbeit mit Agentur-Partnern an der Fakultät., 6.000+ Veranstaltungen im Geschäftsjahr 2019 veranstaltet, unterstützt und gefördert, um Arbeitgeber über Ihre Aufgaben zu informieren und feedback zu sammeln, wie die Abteilung Sie unterstützen kann. In den letzten Monaten haben wir mit amlodipin lipitor tausenden mehr durch unsere virtuelle roadshow und online-Dialoge interagiert.

Überprüft 1.300 + Webseiten und Publikationen, so dass alles auf dem neuesten Stand und leicht zu verstehen ist. Das beinhaltet schlüsselressourcen wie unsere Worker.gov, Employer.gov, und elaws Advisors websites., Ins Leben gerufen und führte acht interne Arbeitsgruppen und Gemeinschaften der Praxis und hielt sechs Schulungen zur Förderung einer amlodipin lipitor Kultur der compliance in der Abteilung – mit Schwerpunkt auf Bereichen wie einfache Sprache, mehrsprachigen sprachzugriff und human-centered design. Erstellt oder aktualisiert mehr als 100 compliance-Hilfe-tools.,Ein Beispiel für die gute Arbeit, die OCI im vergangenen Jahr geleistet hat, ist im März 2020 entstanden, als wir mit der Abteilung Lohn-und Stundenverteilung und dem Office of Disability Employment Policy einen nationalen online-Dialog starteten. Wir erhielten über 1.300 Fragen und Ideen von Arbeitgebern, Arbeitnehmern, staatlichen und lokalen Regierungsbeamten und anderen Interessengruppen im Zusammenhang mit dem Verständnis Ihrer Verantwortlichkeiten und Rechte im Zusammenhang mit den bezahlten Urlaub Bestimmungen der Familien Erste Coronavirus Response Act., Wir hörten von vielen Interessengruppen, dass Sie ein einfach zu bedienendes web-tool brauchten, um die arbeitgeberabdeckung und die arbeitnehmerberechtigung nach dem neuen Gesetz zu verstehen. Wir verwandelten diese innovative Idee in die Lohn-und Stunden-Division’s amlodipin lipitor interaktive Bezahlten Urlaub Anspruch Werkzeug, das hilft Arbeitnehmer bestimmen, ob Sie für Urlaub aus Gründen im Zusammenhang mit dem coronavirus qualifizieren.

Das web-tool hat bereits mehr als 111.000 Aufrufe seit seinem Start Ende Juni. Rückblickend auf die vergangenen zwei amlodipin lipitor Jahre ist klar, dass das OCI seine wichtigsten Ziele erreicht. Wir kommunizieren mit Wirtschaftsverbänden und Arbeitgebern., Wir informieren Arbeitgeber und Arbeitnehmer über Ihre Pflichten und Rechte nach Bundesrecht. WEA€™re Förderung eine Unterstützung der Einhaltung von Kultur innerhalb der Abteilung amlodipin lipitor. Und WEA€™re die Durchführung von Analyse, um sicherzustellen, dass unsere Aktionen sind Daten-getrieben.

Wie wir weiter zu überprüfen und verbessern die Department’s compliance-Unterstützung, OCI will amlodipin lipitor von Ihnen hören!. E-Mail compliance@dol.gov um uns zu sagen, what’s arbeiten und wie wir uns verbessern können. Wir freuen uns auf die Zusammenarbeit mit Ihnen und freuen uns Auf die Zusammenarbeit mit Ihnen.,Auf amlodipin lipitor dieser Seite Hintergrundim Sommer 2018 wurden mehrere Medikamente mit dem Wirkstoff Valsartan in Kanada und anderswo in der Welt zurückgerufen. Dies lag daran, dass die nitrosamin-Verunreinigung, N-nitrosodimethylamin (NDMA), im Wirkstoff (API) gefunden wurde. APIs sind die Substanzen in pharmazeutischen Medikamenten, die für die positiven gesundheitlichen Auswirkungen von Patienten oder Verbrauchern verantwortlich sind., Seither wurden einige andere Medikamente von verschiedenen Herstellern hergestellt NDMA oder amlodipin lipitor andere ähnliche nitrosamin Verunreinigungen enthalten, wie.

N-nitrosodiethylamin (NDEA) N-nitrosodiisopropylamin (NDIPA) N-nitrosmethyl-n-butylamin (NMBA)über nitrosamin Verunreinigungen. Dies bedeutet, dass eine langfristige Exposition über dem als sicher geltenden Niveau das Krebsrisiko amlodipin lipitor erhöhen kann. Es gibt kein unmittelbares Gesundheitsrisiko mit der Verwendung von Medikamenten, die geringe Mengen an nitrosamin Verunreinigung verbunden., Lebensmittel wie Fleisch, Milchprodukte und Gemüse sowie Trinkwasser können auch niedrige nitrosaminwerte enthalten. Wir don’t erwarten, dass ein nitrosamin Verunreinigung Schaden amlodipin lipitor verursachen, wenn Exposition auf oder unter dem akzeptablen Niveau. Zum Beispiel wird keine Erhöhung des Krebsrisikos erwartet, wenn die nitrosamin-Verunreinigung 70 Jahre lang jeden Tag unter dem akzeptablen Niveau Auftritt.

Das tatsächliche Gesundheitsrisiko variiert amlodipin lipitor von person zu person., Das Risiko hängt von mehreren Faktoren ab, wie zum Beispiel. Die tägliche Dosis des Medikaments wie lange das Medikament eingenommen wird das Niveau der nitrosaminverunreinigung im fertigen produktpatienten sollten immer mit Ihrem Arzt sprechen, bevor Sie ein verschriebenes Medikament absetzen. Die Nichtbehandlung einer Erkrankung kann ein höheres Gesundheitsrisiko darstellen als die mögliche Exposition gegenüber einer nitrosaminverunreinigung. Was wir tun Gesundheit amlodipin lipitor Kanada erkennt, dass die nitrosamin Verunreinigung Problem kann Besorgnis für Kanadier verursachen., Ihre Gesundheit und Sicherheit steht bei uns an Erster Stelle und wir werden weiterhin Maßnahmen ergreifen, um Risiken zu bekämpfen und Sie über neue Sicherheitsinformationen zu informieren. Wir haben eine Liste aller Medikamente erstellt, die nitrosamin-Verunreinigungen enthalten.

Wir werden es bei Bedarf weiter aktualisieren, amlodipin lipitor da weitere Informationen verfügbar werden. Da wir auch weiterhin halten die Unternehmen die Verantwortung für die Ermittlung der Ursachen, WEA€™re das lernen mehr über, wie nitrosamin-Verunreinigungen gebildet haben können oder vorhanden sein von Medikamenten., In der Zwischenzeit werden wir weiterhin Maßnahmen ergreifen, um das Vorhandensein inakzeptabler Mengen dieser Verunreinigungen zu bekämpfen und zu verhindern.,s und für Patienten, um fundierte Entscheidungen über die Medikamente, die wir als federal regulator of health products in Kanada einnehmen, zu ermöglichen, wir auch. Anfordern, bestätigen und überwachen die Wirksamkeit der Rückrufe von Unternehmen bei Bedarf führen unsere eigenen Labortests durch, wo nötig, und beurteilen, ob die Ergebnisse ein Gesundheitsrisiko für den Menschen darstellen führen Inspektionen von in-und ausländischen Standorten und bestimmte Produkte davon amlodipin lipitor ab, auf dem Markt zu sein, wenn Probleme identifiziert werdenWir teilen Informationen über mögliche Ursachen von Nitrosaminen identifiziert bisher in Medikamenten mit Kanadischen Arzneimittelunternehmen., Wir bitten auch die Unternehmen,. Überprüfen Sie Ihre Herstellungsprozesse und Kontrollen Maßnahmen ergreifen, um nitrosamin Verunreinigungen in allen Medikamenten zu vermeiden, als notwendig testen Sie alle Produkte, die möglicherweise nitrosamin Verunreinigungen enthalten könnte berichten Sie Ihre Ergebnisse an Health Canada, um dieses Globale Problem besser zu verstehen., Food and Drug Administration European Medicines Agency Australia’s Therapeutic Goods Administration Japan’s Ministry of Health, Labour and Welfare and Pharmaceuticals and Medical Devices Agency Switzerland’s Swissmedic Singapore’s Health Sciences Authoritywir arbeiten weiterhin mit Unternehmen und unseren internationalen regulierungspartnern zusammen, um die Ursachen des Problems zu bestimmen., Oktober 2019). Health Canada hat amlodipin lipitor eine schlüsselmitteilung an alle Unternehmen herausgegeben, die verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medikamente vertreiben und Sie auffordern, detaillierte Bewertungen Ihrer Herstellungsverfahren und Kontrollen für das potenzielle Vorhandensein von Nitrosaminen durchzuführen.

Der Brief skizzierte Beispiele für mögliche Ursachen für das Vorhandensein von Nitrosaminen und enthielt einen Antrag auf einen schrittweisen Ansatz zur Durchführung dieser Risikobewertungen und Erwartungen für alle notwendigen nachfolgenden Maßnahmen., November 2019). Health Canada hat ein Q&a-Dokument über Fragen im amlodipin lipitor Zusammenhang mit der Kontrolle von Nitrosaminen in Arzneimitteln herausgegeben. Dieses Q & amp;ein Dokument wird regelmäßig aktualisiert, da neue Informationen verfügbar werden. Januar 2020) amlodipin lipitor. Ziel dieser Sitzung war es, eine Gelegenheit für eine Diskussion über dieses Thema mit Health Canada und Stakeholdern zu bieten., Health Canada gab einen überblick über die Situation in Bezug auf nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln und die Interessenträger hatten die Möglichkeit, Ihre Erfahrungen, Erfolge und Herausforderungen bei der Bewältigung der nitrosamin-Kontamination auszutauschen.

Das Online-webinar wurde von rund 500 Teilnehmern aus über 18 Ländern gut angenommen und bot wertvolle Informationen, um amlodipin lipitor auf dieses Globale Problem zu reagieren.Wir werden weiterhin Kanadier aktualisieren, wenn ein Produkt zurückgerufen wird., Eine der Aufgaben von Health Canada’s ist es, Gesundheitsprodukte zu regulieren und zu autorisieren, die die Gesundheit und das Wohlbefinden der Kanadier verbessern und erhalten. Die COVID-19-Pandemie erstellt eine beispiellose Nachfrage auf Canada’s health care system und führte zu einer dringenden Notwendigkeit für den Zugang zu Gesundheits-Produkte. Als Teil der umfassenden Reaktion der Regierung auf amlodipin lipitor die Pandemie führte Health Canada innovative und agile Regulierungsmaßnahmen ein. Diese Maßnahmen beschleunigen die regulatorische überprüfung VON covid-19-Gesundheitsprodukten, ohne die Sicherheits -, Wirksamkeits-und Qualitätsstandards zu beeinträchtigen., Diese Maßnahmen tragen dazu bei, dass Gesundheitsprodukte und medizinische Versorgung für Kanadier und gesundheitsarbeiter zur Verfügung gestellt werden, die für COVID-19 benötigt werden.,rationale Medikamenten und Impfstoffen unterstützen Wir den sicheren und zeitnahen Zugriff auf diese kritischen Produkte durch. Vorübergehende gesetzliche, behördliche und politische Maßnahmen, Partnerschaften und Netzwerke mit Unternehmen, Provinzen und Territorien, andere amlodipin lipitor Ministerien, internationalen Behörden und Angehörige der Gesundheitsberufe leicht zugänglich und von Leitfäden und anderen vorrangigen Informationen, die Wir haben auch darauf geachtet, unverzüglich Maßnahmen zum Schutz der Verbraucher vor unberechtigten Gesundheits-Produkte und der illegalen, falschen oder irreführenden Werbungen, die behaupten, zu mindern, zu verhindern, zu behandeln, zu diagnostizieren oder zu heilen COVID-19., Medizinprodukte Medizinische Geräte spielen eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Behandlung, Milderung oder Prävention von COVID-19.

Wir beschleunigen den Zugang zu Medizinprodukten durch einen zwischenauftrag für den Import und Verkauf von Medizinprodukten. März 2020 eingeführt wurde, umfasst medizinische Geräte wie. Seit der Veröffentlichung amlodipin lipitor der einstweiligen Verfügung haben wir Hunderte von Medizinprodukten für den Einsatz gegen COVID-19 zugelassen. Wir haben auch die überprüfung und Ausstellung von tausenden von Medical Device Establishment Licenses (MDELs) beschleunigt., Diese wurden für Unternehmen ausgestellt, die Medizinprodukte in Bezug auf COVID-19 herstellen (Klasse I), importieren oder vertreiben wollen. Testgeräte Früherkennung ist entscheidend für die Verlangsamung und Verringerung der Ausbreitung von COVID-19 amlodipin lipitor in Kanada.

Unser Erster Schwerpunkt während der Pandemie war die wissenschaftliche überprüfung und Zulassung von Testgeräten. Wir haben es amlodipin lipitor vorgezogen, diagnostische tests mit nukleinsäuretechnologie zu überprüfen. Dies half, die Anzahl der in Kanada verfügbaren Testgeräte zur diagnose aktiver und frühzeitiger Infektionen von COVID-19 zu erhöhen., Wir überprüfen und genehmigen auch serologische tests, die eine frühere Exposition gegenüber COVID-19 erkennen. Im Mai amlodipin lipitor 2020 haben wir das erste serologische Testgerät zugelassen, um unser Verständnis des Immunstatus von infizierten Menschen zu verbessern. Wir haben auch Anleitungen zu serologischen tests gegeben., Wir arbeiten weiterhin mit der Public Health Agency Des kanadischen National Microbiology Laboratory (NML) und mit provincial public health und laborpartner, wie Sie.

Überprüfung und engagieren sich in Ihren eigenen Studien der serologischen Technologien entwickeln tests bewerten amlodipin lipitor kommerzielle tests die NML ist auf der ganzen Welt für Ihre wissenschaftlichen Beweise bekannt. Sie arbeitet mit Partnern im Gesundheitswesen zusammen, um die Ausbreitung von Infektionskrankheiten zu verhindern. Bei regulatorischen Entscheidungen berücksichtigen wir die Daten der NML-und provinzialpartner für öffentliche Gesundheit und Labor., Diese Arbeit amlodipin lipitor wird den Zugang zu Geräten erleichtern, die unsere Testkapazität verbessern. Es wird auch die Forschung zum Verständnis der Immunität gegen COVID-19 und die Möglichkeit einer erneuten Infektion unterstützen. Personal protective amlodipin lipitor equipment Personal protective equipment (PSA) ist der Schlüssel zum Schutz von Mitarbeitern, Patienten und Kanadiern durch Infektionsprävention und-Kontrolle.

Wir spielen eine wichtige Rolle bei der Beratung von Unternehmen und Herstellern in Kanada, die PSA liefern wollen. Wir erweitern die Produktpalette, amlodipin lipitor ohne dabei die Sicherheit und Effektivität zu beeinträchtigen., Wir sind zum Beispiel. Wir haben Hunderte von neuen PSA-Produkten und anderen Geräten autorisiert und gleichzeitig die Sicherheit und Qualität von PSA gewährleistet. Handdesinfektionsmittel, Desinfektionsmittel, Reiniger und Seifen Die covid-19-Pandemie verursachte einen dringenden Bedarf an Desinfektionsmitteln, Handdesinfektionsmitteln, Reinigern und amlodipin lipitor Seifen. Um das Angebot zu erhöhen und den Kanadiern den Zugang zu diesen Produkten zu ermöglichen, werden wir unsere Bemühungen fortsetzen, die Versorgung und den Zugang zu diesen wesentlichen Produkten zu unterstützen.

Drogen und Impfstoffe wir verfolgen alle möglichen Medikamente und Impfstoffe in der Entwicklung in Kanada und im Ausland genau., Wir arbeiten mit Unternehmen, wissenschaftlichen Forschungszentren und Forschern zusammen, um die Entwicklung und Verfügbarkeit von Medikamenten und Impfstoffen zur Vorbeugung und Behandlung von COVID-19 zu beschleunigen. Mai 2020 unterzeichnete amlodipin lipitor der Gesundheitsminister eine einstweilige Verfügung über klinische Studien. Diese vorübergehende Maßnahme soll dem dringenden Bedürfnis nach diagnose, Behandlung, Reduzierung oder Vorbeugung von COVID-19 entsprechen. Der interimsbeschluss erleichtert klinische Studien in Kanada, um potenzielle COVID-19-Medikamente und Medizinprodukte besser zu untersuchen und zugänglich zu machen und gleichzeitig die hohen Anforderungen an die Patientensicherheit zu erfüllen.,, um die schnelle Entwicklung von Medikamenten amlodipin lipitor und Impfstoffen zu fördern, sind wir. Priorisierung COVID-19 klinische studienanwendungen bietet regulatorische Agilität und Leitlinien, wie klinische Studien durchgeführt werden sollen dies ermutigt und unterstützt die Einführung neuer Studien und die Fortsetzung der bestehenden, sowie eine breitere patientenbeteiligung im ganzen Land in Zusammenarbeit mit Unternehmen außerhalb Kanadas, um klinische Studien in unser Land zu bringen arbeiten mit Forschern auf der ganzen Welt, um Kanadische Standorte zu Ihren Forschungsbemühungen am 15., Bei der Beseitigung Kritischer produktengpässe haben wir Maßnahmen ergriffen, um kritische produktengpässe infolge DER covid-19-Pandemie zu beheben.

Einer dieser Schritte war eine einstweilige Verfügung, um Engpässe bei Medikamenten, Medizinprodukten und Lebensmitteln für Besondere ernährungszwecke zu verhindern oder zu lindern.,0, dieser amlodipin lipitor zwischenauftrag vorübergehend. Ermöglicht es Unternehmen mit einem MDEL, ausländische Geräte zu importieren, die ähnliche hohe Qualität und Produktionsstandards erfüllen wie Kanadische zugelassene Geräte macht es obligatorisch, Engpässe von Medizinprodukten, die während der Pandemie als kritisch betrachtet werden Bericht ermöglicht es Unternehmen mit drug Establishment Lizenzen zu importieren ausländische Medikamente, die ähnliche hohe Qualität und Herstellungsstandards wie Kanadische zugelassene Medikamente erfüllen wir arbeiten auch mit Provinzen und Territorien, Unternehmen und Hersteller, Gesundheitsdienstleister und Patientengruppen, um die drogenlieferkette zu stärken.,uced vorübergehenden regulatorische Agilität so können die Hersteller den ramp-up der Produktion zum Beispiel, erhöht die batch-Größen regelmäßig engagierten Gruppen, um Informationen auszutauschen und zu schauen, wie können wir verhindern, dass tier 3-Drogen-Mängel, die den größten Einfluss auf Canada’s Versorgung mit Medikamenten und Gesundheitsversorgung geholfen haben Zugriff auf zusätzliche Lieferungen. - Medikamente, einschließlich Muskelrelaxantien, Inhalatoren und Tabletten die medizinische Geräte, wie z.B amlodipin lipitor. PSA (medizinische Masken und Kittel) und Ventilatoren Post-market-surveillance-Aktivitäten, die Wir aktiv überwachen des post-Marktes Sicherheit und Effizienz von Gesundheits-Produkten im Zusammenhang mit COVID-19.,Händler zu identifizieren autorisierte/nicht autorisierte Produkte, die falsche und irreführende COVID-19 Forderungen verwalten, Risiko-Kommunikation für COVID-19 öffentliche Ankündigungen, Informationen, updates, ärztin, Kommunikation und Mangel nehmen Sie einen proaktiven Ansatz zur Identifizierung von falsch und irreführende Werbung für Gesundheits-Produkte rund um COVID-19 nehmen Sie Teil in internationalen Diskussionen über die Reale Sicherheit und Wirksamkeit von COVID-19 Behandlungen Auseinandersetzung mit Partnern und Akteuren Zu fördern und den Zugang zu Gesundheits-Produkte für COVID-19, arbeiten wir mit einer Reihe von Organisationen und Interessengruppen., Dazu gehören andere Regierungsabteilungen, einschließlich der Public Health Agency of Canada, sowie Provinzen und Territorien, internationale Partner, Unternehmen und Gesundheitsberufe., In Zusammenarbeit mit anderen Ministerien zur Erleichterung von Herausforderungen über die gesamte Lieferkette hinweg verbinden Unternehmen mit staatlichen Entscheidungsträgern, die eine wichtige Rolle bei der Lieferung von Gesundheitsprodukten an Kanadier spielen Diese Bemühungen schaffen Chancen für neue Unternehmen und Forscher, die daran interessiert sind, im Kampf gegen COVID-19 zu helfen. Zum Beispiel haben wir mit anderen Abteilungen zusammengearbeitet, um neue Unternehmen zu unterstützen, PSA an Kanadier und gesundheitsarbeiter zu liefern., Einige dieser Unternehmen hatten vor der Pandemie nur Autoteile, Kleidung und Sportgeräte hergestellt., Wir engagieren den Sektor amlodipin lipitor Gesundheitsprodukte bei der Mobilisierung, UM covid-19-Lösungen zu finden, indem wir mit Branchenführern Zusammentreffen, um potenzielle Gesundheitsprodukte zu identifizieren und zu verfolgen, um sicherzustellen, dass die regulatorische überprüfung vielversprechender Gesundheitsprodukte rechtzeitig erfolgt und Informationsveranstaltungen über unsere regulatorische Reaktion abhält.,ple, wir.

Teilen Informationen mit unseren provinziellen / territorialen gesundheitspartnern über regulatorische Leitlinien für die Wiederaufbereitung von N95 Atemschutzmasken für Gesundheitsfachleute weiter zu engagieren und Informationen mit unseren gesundheitssystempartnern, wie Health technology assessment agencies, um Effizienz zu unterstützen und Ausrichtung informieren gesundheitsberufsnetzwerke unserer Aktivitäten und suchen Ihre Perspektiven auf Gesundheitssystem Prioritäten und Herausforderungen engagieren Mit internationalen Partnern arbeiten wir mit unseren internationalen Partnern an einem koordinierten und gut ausgerichteten Ansatz für diese Globale Pandemie., Dies stellt sicher, dass Gesundheitsprodukte für Kanadier effektiv und schnell verfügbar sind. Die Zusammenarbeit fördert auch die Entwicklung von Diagnosen, Behandlungen und Impfstoffen, die Leben retten und die Gesundheit und amlodipin lipitor Sicherheit von Menschen überall schützen., Insbesondere beinhaltet unser internationales engagement die Diskussion, Zusammenarbeit und Nutzung von Ressourcen zu Fragen im Zusammenhang mit. Klinische Studien und Investigative testing drug and medical device market authorizations health product risk assessments potenzielle Drogen - und medizinproduktemangel Insbesondere beteiligen wir uns an der. Moving forward Die covid-19 Pandemie hat amlodipin lipitor die Beziehungen zu unseren vielfältigen Partnern und Stakeholdern gestärkt. Wir sind stolz darauf, mit unseren Partnern in ganz Kanada und auf der ganzen Welt, sowie mit unseren Stakeholdern, bei der Unterstützung Canada’s Antwort., Mit Blick auf die Zukunft werden wir auf den temporären regulatorischen agilitäten aufbauen, die eingerichtet wurden, um zukünftige agile regulierungsansätze zu informieren, die innovation und Sicherheit unterstützen.

Wir werden amlodipin lipitor mit den Stakeholdern kommunizieren, bevor wir uns von diesen temporären Maßnahmen entfernen. Wir werden auch weiterhin mit unseren Partnern zusammenarbeiten, um. Produkte und Informationen bereitzustellen, die Kanadier brauchen, um sicher und gesund auf neu entstehende prioritäre Bereiche zu reagieren, Bedürfnisse zu antizipieren und regelmäßig unsere politischen und regulatorischen Prioritäten zu überprüfen..

Der Schutz der Sicherheit und Gesundheit der wesentlichen Arbeiter, die America’s Food security—einschließlich der Fleisch -, Geflügel-und schweinefleischverarbeitenden industrienâ € " unterstützen, ist eine oberste Priorität für die Arbeitsschutzverwaltung (OSHA).OSHA und die Centers for Disease Control and Prevention ausgestellt zusätzliche Leitlinien zur Verringerung der Gefahr der Exposition gegenüber der Corona-Virus und halten Arbeiter sicher und gesund in den meatpacking-und Fleisch verarbeitende Industrie —einschließlich der Beschäftigten in Rindfleisch, Schweinefleisch und Geflügel Operationen., Diese neue Anleitung enthält spezifische Empfehlungen für Arbeitgeber, Ihren Verpflichtungen zum Schutz der Arbeitnehmer in diesen Einrichtungen nachzukommen, wie kann ich lipitor kaufen in denen die Menschen in der Regel eng zusammenarbeiten und Arbeitsräume und Ausrüstung teilen. Hier sind acht Möglichkeiten, um zu minimieren Fleischverarbeitung workers’ Exposition gegenüber dem coronavirus. Bildschirm-Arbeiter, bevor wie kann ich lipitor kaufen Sie in die Arbeitswelt.

Wenn ein Arbeiter krank wird, schicken Sie ihn nach Hause und desinfizieren Ihren Arbeitsplatz und alle Werkzeuge, die Sie verwendet. Workstations weiter wie kann ich lipitor kaufen auseinander bewegen. Installieren Sie Trennwände zwischen den Arbeitsplätzen mit bandvorhängen, Plexiglas oder ähnlichen Materialien., Um die Verteilung zwischen Gruppen zu begrenzen, weisen Sie dieselben Arbeiter denselben Schichten mit denselben Kollegen zu.

Verhindern, dass Arbeitnehmer aus wie kann ich lipitor kaufen der Verwendung anderer workers’ Geräte. Erlauben Sie Arbeitern, gesichtsbeläge beim betreten, innen und verlassen der Anlage zu tragen. Ermutigen Sie die Arbeitnehmer, Ihren Vorgesetzten Sicherheits-und gesundheitsbedenken zu melden.OSHA ist verpflichtet, dafür zu sorgen, dass Arbeitnehmer und Arbeitgeber im wesentlichen Industrien haben, die klare Führung zu halten Arbeiter sicher und gesund aus der coronavirus—einschließlich der Leitlinien für die wesentlichen Arbeitnehmer, die in Konstruktion, Fertigung, Paketzustellung und im Einzelhandel., Arbeitnehmer und Arbeitgeber, die Fragen oder Bedenken zur Arbeitssicherheit wie kann ich lipitor kaufen haben, können sich online oder telefonisch bei OSHA unter 1-800-321-6742 (OSHA) melden.

Weitere Ressourcen finden Sie und erfahren Sie mehr über OSHA’s Reaktion auf die Corona-Virus an www.osha.gov/coronavirus. Loren Sweatt ist wie kann ich lipitor kaufen der Principal Deputy Assistant Secretary für das US Department of Labor’s Occupation Safety and Health Administration Editor’s Anmerkung. Es ist wichtig zu beachten, dass Informationen und Beratung zu COVID-19 kontinuierlich weiterentwickeln, da sich die Bedingungen ändern., Mitarbeiter und Arbeitgeber werden ermutigt, regelmäßig auf die Ressourcen unten für updates verweisen.

In seinen Laufenden Bemühungen um eine Kultur der compliance-Unterstützung innerhalb des Department of Labor zu schaffen, organisierte das Office wie kann ich lipitor kaufen of Compliance Initiativen eine human-zentrierte design-Klasse im Office of Personnel Management’s Innovation Lab im Februar 2020.Vor zwei Jahren heute, das US Department of Labor startete das Office of Compliance Initiatives (OCI), um die Department’s durchsetzungsbemühungen zu ergänzen., OCI arbeitet mit anderen Agenturen in der gesamten Abteilung zusammen, um Arbeitgebern zu helfen, die Einhaltung unserer Gesetze und Vorschriften zu verstehen und den Arbeitnehmern zu helfen, Ihre Rechte zu verstehen. Das Ziel ist letztlich die Verstöße befreit, die die Abteilung bis zum Schwerpunkt der Durchsetzung Ressourcen auf die wirklich schlechten Schauspielern.Wie reflektieren wir über OCI’s zweiten Jahrestag, sind hier fünf highlights von dem, was WEA€™ve erreicht die Zusammenarbeit mit Agentur-Partnern an der Fakultät., 6.000+ Veranstaltungen im Geschäftsjahr 2019 veranstaltet, unterstützt und gefördert, um Arbeitgeber über Ihre Aufgaben zu informieren und feedback zu sammeln, wie die Abteilung Sie unterstützen kann. In den letzten Monaten haben wir mit tausenden mehr durch unsere virtuelle roadshow und wie kann ich lipitor kaufen online-Dialoge interagiert.

Überprüft 1.300 + Webseiten und Publikationen, so dass alles auf dem neuesten Stand und leicht zu verstehen ist. Das beinhaltet schlüsselressourcen wie unsere Worker.gov, Employer.gov, und elaws Advisors websites., Ins Leben gerufen und führte acht interne Arbeitsgruppen und Gemeinschaften der Praxis und hielt sechs Schulungen zur Förderung einer Kultur der compliance in der Abteilung – mit Schwerpunkt auf Bereichen wie einfache wie kann ich lipitor kaufen Sprache, mehrsprachigen sprachzugriff und human-centered design. Erstellt oder aktualisiert mehr als 100 compliance-Hilfe-tools.,Ein Beispiel für die gute Arbeit, die OCI im vergangenen Jahr geleistet hat, ist im März 2020 entstanden, als wir mit der Abteilung Lohn-und Stundenverteilung und dem Office of Disability Employment Policy einen nationalen online-Dialog starteten.

Wir erhielten über 1.300 Fragen und Ideen von Arbeitgebern, Arbeitnehmern, staatlichen und lokalen Regierungsbeamten und anderen Interessengruppen im Zusammenhang mit dem Verständnis Ihrer Verantwortlichkeiten und Rechte im Zusammenhang mit den bezahlten Urlaub Bestimmungen der Familien Erste Coronavirus Response Act., Wir hörten von vielen Interessengruppen, dass Sie ein einfach zu bedienendes web-tool brauchten, um die arbeitgeberabdeckung und die arbeitnehmerberechtigung nach dem neuen Gesetz zu verstehen. Wir verwandelten diese innovative Idee in die Lohn-und Stunden-Division’s interaktive Bezahlten Urlaub Anspruch Werkzeug, das hilft Arbeitnehmer bestimmen, ob Sie für Urlaub aus Gründen im wie kann ich lipitor kaufen Zusammenhang mit dem coronavirus qualifizieren. Das web-tool hat bereits mehr als 111.000 Aufrufe seit seinem Start Ende Juni.

Rückblickend auf die vergangenen wie kann ich lipitor kaufen zwei Jahre ist klar, dass das OCI seine wichtigsten Ziele erreicht. Wir kommunizieren mit Wirtschaftsverbänden und Arbeitgebern., Wir informieren Arbeitgeber und Arbeitnehmer über Ihre Pflichten und Rechte nach Bundesrecht. WEA€™re Förderung eine Unterstützung der wie kann ich lipitor kaufen Einhaltung von Kultur innerhalb der Abteilung.

Und WEA€™re die Durchführung von Analyse, um sicherzustellen, dass unsere Aktionen sind Daten-getrieben. Wie wir weiter zu überprüfen und verbessern die Department’s compliance-Unterstützung, wie kann ich lipitor kaufen OCI will von Ihnen hören!. E-Mail compliance@dol.gov um uns zu sagen, what’s arbeiten und wie wir uns verbessern können.

Wir freuen uns auf die Zusammenarbeit mit Ihnen und freuen uns Auf die Zusammenarbeit mit Ihnen.,Auf dieser Seite Hintergrundim Sommer 2018 wurden mehrere Medikamente mit dem Wirkstoff Valsartan in Kanada und wie kann ich lipitor kaufen anderswo in der Welt zurückgerufen. Dies lag daran, dass die nitrosamin-Verunreinigung, N-nitrosodimethylamin (NDMA), im Wirkstoff (API) gefunden wurde. APIs sind die Substanzen in pharmazeutischen Medikamenten, die für die positiven gesundheitlichen Auswirkungen von wie kann ich lipitor kaufen Patienten oder Verbrauchern verantwortlich sind., Seither wurden einige andere Medikamente von verschiedenen Herstellern hergestellt NDMA oder andere ähnliche nitrosamin Verunreinigungen enthalten, wie.

N-nitrosodiethylamin (NDEA) N-nitrosodiisopropylamin (NDIPA) N-nitrosmethyl-n-butylamin (NMBA)über nitrosamin Verunreinigungen. Dies bedeutet, dass eine langfristige Exposition über dem als wie kann ich lipitor kaufen sicher geltenden Niveau das Krebsrisiko erhöhen kann. Es gibt kein unmittelbares Gesundheitsrisiko mit der Verwendung von Medikamenten, die geringe Mengen an nitrosamin Verunreinigung verbunden., Lebensmittel wie Fleisch, Milchprodukte und Gemüse sowie Trinkwasser können auch niedrige nitrosaminwerte enthalten.

Wir don’t erwarten, dass ein nitrosamin wie kann ich lipitor kaufen Verunreinigung Schaden verursachen, wenn Exposition auf oder unter dem akzeptablen Niveau. Zum Beispiel wird keine Erhöhung des Krebsrisikos erwartet, wenn die nitrosamin-Verunreinigung 70 Jahre lang jeden Tag unter dem akzeptablen Niveau Auftritt. Das tatsächliche Gesundheitsrisiko variiert wie kann ich lipitor kaufen von person zu person., Das Risiko hängt von mehreren Faktoren ab, wie zum Beispiel.

Die tägliche Dosis des Medikaments wie lange das Medikament eingenommen wird das Niveau der nitrosaminverunreinigung im fertigen produktpatienten sollten immer mit Ihrem Arzt sprechen, bevor Sie ein verschriebenes Medikament absetzen. Die Nichtbehandlung einer Erkrankung kann ein höheres Gesundheitsrisiko darstellen als die mögliche Exposition gegenüber einer nitrosaminverunreinigung. Was wir tun Gesundheit Kanada erkennt, dass die nitrosamin Verunreinigung Problem kann Besorgnis für Kanadier verursachen., Ihre Gesundheit wie kann ich lipitor kaufen und Sicherheit steht bei uns an Erster Stelle und wir werden weiterhin Maßnahmen ergreifen, um Risiken zu bekämpfen und Sie über neue Sicherheitsinformationen zu informieren.

Wir haben eine Liste aller Medikamente erstellt, die nitrosamin-Verunreinigungen enthalten. Wir werden es bei wie kann ich lipitor kaufen Bedarf weiter aktualisieren, da weitere Informationen verfügbar werden. Da wir auch weiterhin halten die Unternehmen die Verantwortung für die Ermittlung der Ursachen, WEA€™re das lernen mehr über, wie nitrosamin-Verunreinigungen gebildet haben können oder vorhanden sein von Medikamenten., In der Zwischenzeit werden wir weiterhin Maßnahmen ergreifen, um das Vorhandensein inakzeptabler Mengen dieser Verunreinigungen zu bekämpfen und zu verhindern.,s und für Patienten, um fundierte Entscheidungen über die Medikamente, die wir als federal regulator of health products in Kanada einnehmen, zu ermöglichen, wir auch.

Anfordern, bestätigen und überwachen die Wirksamkeit der Rückrufe von Unternehmen bei Bedarf führen unsere eigenen Labortests durch, wo nötig, und beurteilen, ob die Ergebnisse ein Gesundheitsrisiko für den Menschen darstellen führen Inspektionen von in-und ausländischen Standorten wie kann ich lipitor kaufen und bestimmte Produkte davon ab, auf dem Markt zu sein, wenn Probleme identifiziert werdenWir teilen Informationen über mögliche Ursachen von Nitrosaminen identifiziert bisher in Medikamenten mit Kanadischen Arzneimittelunternehmen., Wir bitten auch die Unternehmen,. Überprüfen Sie Ihre Herstellungsprozesse und Kontrollen Maßnahmen ergreifen, um nitrosamin Verunreinigungen in allen Medikamenten zu vermeiden, als notwendig testen Sie alle Produkte, die möglicherweise nitrosamin Verunreinigungen enthalten könnte berichten Sie Ihre Ergebnisse an Health Canada, um dieses Globale Problem besser zu verstehen., Food and Drug Administration European Medicines Agency Australia’s Therapeutic Goods Administration Japan’s Ministry of Health, Labour and Welfare and Pharmaceuticals and Medical Devices Agency Switzerland’s Swissmedic Singapore’s Health Sciences Authoritywir arbeiten weiterhin mit Unternehmen und unseren internationalen regulierungspartnern zusammen, um die Ursachen des Problems zu bestimmen., Oktober 2019). Health Canada hat eine schlüsselmitteilung an alle Unternehmen herausgegeben, die verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medikamente vertreiben und Sie auffordern, detaillierte Bewertungen wie kann ich lipitor kaufen Ihrer Herstellungsverfahren und Kontrollen für das potenzielle Vorhandensein von Nitrosaminen durchzuführen.

Der Brief skizzierte Beispiele für mögliche Ursachen für das Vorhandensein von Nitrosaminen und enthielt einen Antrag auf einen schrittweisen Ansatz zur Durchführung dieser Risikobewertungen und Erwartungen für alle notwendigen nachfolgenden Maßnahmen., November 2019). Health Canada hat ein Q&a-Dokument über Fragen wie kann ich lipitor kaufen im Zusammenhang mit der Kontrolle von Nitrosaminen in Arzneimitteln herausgegeben. Dieses Q & amp;ein Dokument wird regelmäßig aktualisiert, da neue Informationen verfügbar werden.

Januar 2020) wie kann ich lipitor kaufen. Ziel dieser Sitzung war es, eine Gelegenheit für eine Diskussion über dieses Thema mit Health Canada und Stakeholdern zu bieten., Health Canada gab einen überblick über die Situation in Bezug auf nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln und die Interessenträger hatten die Möglichkeit, Ihre Erfahrungen, Erfolge und Herausforderungen bei der Bewältigung der nitrosamin-Kontamination auszutauschen. Das Online-webinar wie kann ich lipitor kaufen wurde von rund 500 Teilnehmern aus über 18 Ländern gut angenommen und bot wertvolle Informationen, um auf dieses Globale Problem zu reagieren.Wir werden weiterhin Kanadier aktualisieren, wenn ein Produkt zurückgerufen wird., Eine der Aufgaben von Health Canada’s ist es, Gesundheitsprodukte zu regulieren und zu autorisieren, die die Gesundheit und das Wohlbefinden der Kanadier verbessern und erhalten.

Die COVID-19-Pandemie erstellt eine beispiellose Nachfrage auf Canada’s health care system und führte zu einer dringenden Notwendigkeit für den Zugang zu Gesundheits-Produkte. Als Teil der umfassenden Reaktion der Regierung auf wie kann ich lipitor kaufen die Pandemie führte Health Canada innovative und agile Regulierungsmaßnahmen ein. Diese Maßnahmen beschleunigen die regulatorische überprüfung VON covid-19-Gesundheitsprodukten, ohne die Sicherheits -, Wirksamkeits-und Qualitätsstandards zu beeinträchtigen., Diese Maßnahmen tragen dazu bei, dass Gesundheitsprodukte und medizinische Versorgung für Kanadier und gesundheitsarbeiter zur Verfügung gestellt werden, die für COVID-19 benötigt werden.,rationale Medikamenten und Impfstoffen unterstützen Wir den sicheren und zeitnahen Zugriff auf diese kritischen Produkte durch.

Vorübergehende gesetzliche, behördliche und politische Maßnahmen, wie kann ich lipitor kaufen Partnerschaften und Netzwerke mit Unternehmen, Provinzen und Territorien, andere Ministerien, internationalen Behörden und Angehörige der Gesundheitsberufe leicht zugänglich und von Leitfäden und anderen vorrangigen Informationen, die Wir haben auch darauf geachtet, unverzüglich Maßnahmen zum Schutz der Verbraucher vor unberechtigten Gesundheits-Produkte und der illegalen, falschen oder irreführenden Werbungen, die behaupten, zu mindern, zu verhindern, zu behandeln, zu diagnostizieren oder zu heilen COVID-19., Medizinprodukte Medizinische Geräte spielen eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Behandlung, Milderung oder Prävention von COVID-19. Wir beschleunigen den Zugang zu Medizinprodukten durch einen zwischenauftrag für den Import und Verkauf von Medizinprodukten. März 2020 eingeführt wurde, umfasst medizinische Geräte wie.

Seit der Veröffentlichung der einstweiligen Verfügung haben wir Hunderte von Medizinprodukten für den Einsatz gegen wie kann ich lipitor kaufen COVID-19 zugelassen. Wir haben auch die überprüfung und Ausstellung von tausenden von Medical Device Establishment Licenses (MDELs) beschleunigt., Diese wurden für Unternehmen ausgestellt, die Medizinprodukte in Bezug auf COVID-19 herstellen (Klasse I), importieren oder vertreiben wollen. Testgeräte Früherkennung ist entscheidend für die Verlangsamung und wie kann ich lipitor kaufen Verringerung der Ausbreitung von COVID-19 in Kanada.

Unser Erster Schwerpunkt während der Pandemie war die wissenschaftliche überprüfung und Zulassung von Testgeräten. Wir haben es wie kann ich lipitor kaufen vorgezogen, diagnostische tests mit nukleinsäuretechnologie zu überprüfen. Dies half, die Anzahl der in Kanada verfügbaren Testgeräte zur diagnose aktiver und frühzeitiger Infektionen von COVID-19 zu erhöhen., Wir überprüfen und genehmigen auch serologische tests, die eine frühere Exposition gegenüber COVID-19 erkennen.

Im Mai 2020 haben wir das erste serologische Testgerät zugelassen, um unser Verständnis des wie kann ich lipitor kaufen Immunstatus von infizierten Menschen zu verbessern. Wir haben auch Anleitungen zu serologischen tests gegeben., Wir arbeiten weiterhin mit der Public Health Agency Des kanadischen National Microbiology Laboratory (NML) und mit provincial public health und laborpartner, wie Sie. Überprüfung und engagieren sich in Ihren eigenen Studien der serologischen Technologien entwickeln tests bewerten kommerzielle tests die NML ist auf der ganzen wie kann ich lipitor kaufen Welt für Ihre wissenschaftlichen Beweise bekannt.

Sie arbeitet mit Partnern im Gesundheitswesen zusammen, um die Ausbreitung von Infektionskrankheiten zu verhindern. Bei regulatorischen Entscheidungen berücksichtigen wie kann ich lipitor kaufen wir die Daten der NML-und provinzialpartner für öffentliche Gesundheit und Labor., Diese Arbeit wird den Zugang zu Geräten erleichtern, die unsere Testkapazität verbessern. Es wird auch die Forschung zum Verständnis der Immunität gegen COVID-19 und die Möglichkeit einer erneuten Infektion unterstützen.

Personal protective equipment Personal protective equipment (PSA) ist der wie kann ich lipitor kaufen Schlüssel zum Schutz von Mitarbeitern, Patienten und Kanadiern durch Infektionsprävention und-Kontrolle. Wir spielen eine wichtige Rolle bei der Beratung von Unternehmen und Herstellern in Kanada, die PSA liefern wollen. Wir erweitern die Produktpalette, ohne dabei die wie kann ich lipitor kaufen Sicherheit und Effektivität zu beeinträchtigen., Wir sind zum Beispiel.

Wir haben Hunderte von neuen PSA-Produkten und anderen Geräten autorisiert und gleichzeitig die Sicherheit und Qualität von PSA gewährleistet. Handdesinfektionsmittel, Desinfektionsmittel, Reiniger und Seifen Die covid-19-Pandemie verursachte einen dringenden Bedarf an Desinfektionsmitteln, Handdesinfektionsmitteln, Reinigern und Seifen wie kann ich lipitor kaufen. Um das Angebot zu erhöhen und den Kanadiern den Zugang zu diesen Produkten zu ermöglichen, werden wir unsere Bemühungen fortsetzen, die Versorgung und den Zugang zu diesen wesentlichen Produkten zu unterstützen.

Drogen und Impfstoffe wir verfolgen alle möglichen Medikamente und Impfstoffe in der Entwicklung in Kanada und im Ausland genau., Wir arbeiten mit Unternehmen, wissenschaftlichen Forschungszentren und Forschern zusammen, um die Entwicklung und Verfügbarkeit von Medikamenten und Impfstoffen zur Vorbeugung und Behandlung von COVID-19 zu beschleunigen. Mai 2020 unterzeichnete der wie kann ich lipitor kaufen Gesundheitsminister eine einstweilige Verfügung über klinische Studien. Diese vorübergehende Maßnahme soll dem dringenden Bedürfnis nach diagnose, Behandlung, Reduzierung oder Vorbeugung von COVID-19 entsprechen.

Der interimsbeschluss erleichtert klinische Studien in Kanada, um potenzielle COVID-19-Medikamente und Medizinprodukte besser zu untersuchen und zugänglich zu machen und gleichzeitig die hohen Anforderungen an wie kann ich lipitor kaufen die Patientensicherheit zu erfüllen.,, um die schnelle Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen zu fördern, sind wir. Priorisierung COVID-19 klinische studienanwendungen bietet regulatorische Agilität und Leitlinien, wie klinische Studien durchgeführt werden sollen dies ermutigt und unterstützt die Einführung neuer Studien und die Fortsetzung der bestehenden, sowie eine breitere patientenbeteiligung im ganzen Land in Zusammenarbeit mit Unternehmen außerhalb Kanadas, um klinische Studien in unser Land zu bringen arbeiten mit Forschern auf der ganzen Welt, um Kanadische Standorte zu Ihren Forschungsbemühungen am 15., Bei der Beseitigung Kritischer produktengpässe haben wir Maßnahmen ergriffen, um kritische produktengpässe infolge DER covid-19-Pandemie zu beheben. Einer dieser Schritte war eine einstweilige Verfügung, um Engpässe bei Medikamenten, Medizinprodukten und Lebensmitteln für Besondere ernährungszwecke zu verhindern oder wie kann ich lipitor kaufen zu lindern.,0, dieser zwischenauftrag vorübergehend.

Ermöglicht es Unternehmen mit einem MDEL, ausländische Geräte zu importieren, die ähnliche hohe Qualität und Produktionsstandards erfüllen wie Kanadische zugelassene Geräte macht es obligatorisch, Engpässe von Medizinprodukten, die während der Pandemie als kritisch betrachtet werden Bericht ermöglicht es Unternehmen mit drug Establishment Lizenzen zu importieren ausländische Medikamente, die ähnliche hohe Qualität und Herstellungsstandards wie Kanadische zugelassene Medikamente erfüllen wir arbeiten auch mit Provinzen und Territorien, Unternehmen und Hersteller, Gesundheitsdienstleister und Patientengruppen, um die drogenlieferkette zu stärken.,uced vorübergehenden regulatorische Agilität so können die Hersteller den ramp-up der Produktion zum Beispiel, erhöht die batch-Größen regelmäßig engagierten Gruppen, um Informationen auszutauschen und zu schauen, wie können wir verhindern, dass tier 3-Drogen-Mängel, die den größten Einfluss auf Canada’s Versorgung mit Medikamenten und Gesundheitsversorgung geholfen haben Zugriff auf zusätzliche Lieferungen. - Medikamente, einschließlich Muskelrelaxantien, Inhalatoren und Tabletten die wie kann ich lipitor kaufen medizinische Geräte, wie z.B. PSA (medizinische Masken und Kittel) und Ventilatoren Post-market-surveillance-Aktivitäten, die Wir aktiv überwachen des post-Marktes Sicherheit und Effizienz von Gesundheits-Produkten im Zusammenhang mit COVID-19.,Händler zu identifizieren autorisierte/nicht autorisierte Produkte, die falsche und irreführende COVID-19 Forderungen verwalten, Risiko-Kommunikation für COVID-19 öffentliche Ankündigungen, Informationen, updates, ärztin, Kommunikation und Mangel nehmen Sie einen proaktiven Ansatz zur Identifizierung von falsch und irreführende Werbung für Gesundheits-Produkte rund um COVID-19 nehmen Sie Teil in internationalen Diskussionen über die Reale Sicherheit und Wirksamkeit von COVID-19 Behandlungen Auseinandersetzung mit Partnern und Akteuren Zu fördern und den Zugang zu Gesundheits-Produkte für COVID-19, arbeiten wir mit einer Reihe von Organisationen und Interessengruppen., Dazu gehören andere Regierungsabteilungen, einschließlich der Public Health Agency of Canada, sowie Provinzen und Territorien, internationale Partner, Unternehmen und Gesundheitsberufe., In Zusammenarbeit mit anderen Ministerien zur Erleichterung von Herausforderungen über die gesamte Lieferkette hinweg verbinden Unternehmen mit staatlichen Entscheidungsträgern, die eine wichtige Rolle bei der Lieferung von Gesundheitsprodukten an Kanadier spielen Diese Bemühungen schaffen Chancen für neue Unternehmen und Forscher, die daran interessiert sind, im Kampf gegen COVID-19 zu helfen.

Zum Beispiel haben wir mit anderen Abteilungen zusammengearbeitet, um neue Unternehmen zu unterstützen, PSA an Kanadier und gesundheitsarbeiter zu liefern., Einige dieser Unternehmen hatten vor der Pandemie nur Autoteile, Kleidung und Sportgeräte hergestellt., Wir engagieren den Sektor wie kann ich lipitor kaufen Gesundheitsprodukte bei der Mobilisierung, UM covid-19-Lösungen zu finden, indem wir mit Branchenführern Zusammentreffen, um potenzielle Gesundheitsprodukte zu identifizieren und zu verfolgen, um sicherzustellen, dass die regulatorische überprüfung vielversprechender Gesundheitsprodukte rechtzeitig erfolgt und Informationsveranstaltungen über unsere regulatorische Reaktion abhält.,ple, wir. Teilen Informationen mit unseren provinziellen / territorialen gesundheitspartnern über regulatorische Leitlinien für die Wiederaufbereitung von N95 Atemschutzmasken für Gesundheitsfachleute weiter zu engagieren und Informationen mit unseren gesundheitssystempartnern, wie Health technology assessment agencies, um Effizienz zu unterstützen und Ausrichtung informieren gesundheitsberufsnetzwerke unserer Aktivitäten und suchen Ihre Perspektiven auf Gesundheitssystem Prioritäten und Herausforderungen engagieren Mit internationalen Partnern arbeiten wir mit unseren internationalen Partnern an einem koordinierten und gut ausgerichteten Ansatz für diese Globale Pandemie., Dies stellt sicher, dass Gesundheitsprodukte für Kanadier effektiv und schnell verfügbar sind. Die Zusammenarbeit wie kann ich lipitor kaufen fördert auch die Entwicklung von Diagnosen, Behandlungen und Impfstoffen, die Leben retten und die Gesundheit und Sicherheit von Menschen überall schützen., Insbesondere beinhaltet unser internationales engagement die Diskussion, Zusammenarbeit und Nutzung von Ressourcen zu Fragen im Zusammenhang mit.

Klinische Studien und Investigative testing drug and medical device market authorizations health product risk assessments potenzielle Drogen - und medizinproduktemangel Insbesondere beteiligen wir uns an der. Moving forward wie kann ich lipitor kaufen Die covid-19 Pandemie hat die Beziehungen zu unseren vielfältigen Partnern und Stakeholdern gestärkt. Wir sind stolz darauf, mit unseren Partnern in ganz Kanada und auf der ganzen Welt, sowie mit unseren Stakeholdern, bei der Unterstützung Canada’s Antwort., Mit Blick auf die Zukunft werden wir auf den temporären regulatorischen agilitäten aufbauen, die eingerichtet wurden, um zukünftige agile regulierungsansätze zu informieren, die innovation und Sicherheit unterstützen.

Wir werden wie kann ich lipitor kaufen mit den Stakeholdern kommunizieren, bevor wir uns von diesen temporären Maßnahmen entfernen. Wir werden auch weiterhin mit unseren Partnern zusammenarbeiten, um. Produkte und Informationen bereitzustellen, die Kanadier brauchen, um sicher und gesund auf neu entstehende prioritäre Bereiche zu reagieren, Bedürfnisse zu antizipieren und regelmäßig unsere politischen und regulatorischen Prioritäten zu überprüfen..

How should I use Lipitor?

Take Lipitor by mouth with a glass of water. You can take Lipitor with or without food. Take your doses at regular intervals. Do not take your medicine more often than directed.

Talk to your pediatrician regarding the use of Lipitor in children. While this drug may be prescribed for children as young as 10 years old for selected conditions, precautions do apply.

Overdosage: If you think you have taken too much of Lipitor contact a poison control center or emergency room at once.

NOTE: Lipitor is only for you. Do not share Lipitor with others.

Wie bekommst du lipitor

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und wie bekommst du lipitor managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft look these up und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien wie bekommst du lipitor in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD wie bekommst du lipitor hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen wie bekommst du lipitor. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute wie bekommst du lipitor führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical wie bekommst du lipitor Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die lipitor preis bei walmart metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in wie kann ich lipitor kaufen Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in my review here Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass wie kann ich lipitor kaufen eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende wie kann ich lipitor kaufen Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung wie kann ich lipitor kaufen auf die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung wie kann ich lipitor kaufen von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da wie kann ich lipitor kaufen es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die lipitor gehirn nebel die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

Lipitor drug action

Shutterstock Ohio Generalstaatsanwalt Dave Yost gab am Donnerstag bekannt, dass eines der Krankenhäuser, die an einer Studie beteiligt sind, in der festgestellt wird, ob Genetik eine Rolle bei der opioidabhängigkeit spielt, eine Meilenstein-Registrierungsnummer welche medikamente sollten nicht mit lipitor eingenommen werden erreicht lipitor drug action hat. Yost’s Wissenschaftliches Komitee für Opioidprävention und Bildung begann die Arbeit an der Studie im vergangenen Jahr mit der Rekrutierung von Patienten an der University of Cincinnati Medical Center (UCMC) und der Ohio State University Wexner Medical Center (OSUWMC). Yost sagte, dass UCMC einen ersten Meilenstein von 100 in der Studie eingeschriebenen Patienten erreicht habe., Beide medizinischen Zentren begannen in diesem Sommer mit der Registrierung lipitor drug action von Patienten. €œAn schreckliche Menge der Menschen, die süchtig nach Opioiden didn’t auf eigene Faust auf diese Weise bekommen, †â said Yost. €œThey weren’T versuchen, Opioide als party-Droge zu verwenden lipitor drug action.

Sie gingen zu Ihrem Arzt und erhielten nach einer Operation oder Verletzung ein Rezept.”die study’s Führer diskutierten das Projekt und seine Prozesse in einer 13-minütigen Online-Präsentation. Dr. Jon Sprague und Carolina Freimuth sagten, Ihre ersten Beobachtungen zeigten eine hohe Teilnahmequote bei Notfallpatienten, die zufällig angesprochen und um Teilnahme gebeten wurden., “People wirklich helfen wollen, andere daran zu hindern, den Weg der opioidabhängigkeit gehen, †⠀ Sprague sagte.Yost sagte SCOPE’s genetische Forschungsteam bis zu 1.500 Teilnehmer im nächsten Jahr Einschreiben wird, bevor participants’ genetische und Umweltdaten zu analysieren. Patienten, die aus Notaufnahmen rekrutiert werden, beantworten umfragefragen zu Ihrer Umgebung und senden dann DNA über einen wangenabstrich. Die Forscher werden nach 180 genetischen Markern suchen, von denen vermutet wird, dass Sie mit opioidabhängigkeit in Verbindung stehen., Genetische Proben von Personen mit opioidabhängigkeit werden dann mit denen ohne opioidabhängigkeit verglichen, um festzustellen, ob genetische Marker mit einer opioidkonsumstörung verbunden sind.

 € œwie ist es, dass zwei Menschen das gleiche Medikament in der gleichen Dosierung nehmen können und nur einer süchtig wird?. Sagte Yost. €œWe denken Genetik wird uns helfen zu verstehen, warum, und wir wollen, dass leistungsfähige Informationen in die Hände von ärzten bekommen opioid-sucht zu stoppen, bevor es beginnt, †œ er fügte hinzu..

Shutterstock Ohio Generalstaatsanwalt Dave Yost gab am Donnerstag bekannt, dass eines der Krankenhäuser, die an einer Studie beteiligt lipitor website sind, in der festgestellt wird, ob Genetik eine Rolle bei der opioidabhängigkeit spielt, eine Meilenstein-Registrierungsnummer wie kann ich lipitor kaufen erreicht hat. Yost’s Wissenschaftliches Komitee für Opioidprävention und Bildung begann die Arbeit an der Studie im vergangenen Jahr mit der Rekrutierung von Patienten an der University of Cincinnati Medical Center (UCMC) und der Ohio State University Wexner Medical Center (OSUWMC). Yost sagte, dass UCMC einen ersten Meilenstein von 100 in der Studie eingeschriebenen Patienten erreicht habe., Beide medizinischen Zentren wie kann ich lipitor kaufen begannen in diesem Sommer mit der Registrierung von Patienten.

€œAn schreckliche Menge der Menschen, die süchtig nach Opioiden didn’t auf eigene Faust auf diese Weise bekommen, †â said Yost. €œThey weren’T versuchen, Opioide wie kann ich lipitor kaufen als party-Droge zu verwenden. Sie gingen zu Ihrem Arzt und erhielten nach einer Operation oder Verletzung ein Rezept.”die study’s Führer diskutierten das Projekt und seine Prozesse in einer 13-minütigen Online-Präsentation.

Dr. Jon Sprague und Carolina Freimuth sagten, Ihre ersten Beobachtungen zeigten eine hohe Teilnahmequote bei Notfallpatienten, die zufällig angesprochen und um Teilnahme gebeten wurden., “People wirklich helfen wollen, andere daran zu hindern, den Weg der opioidabhängigkeit gehen, †⠀ Sprague sagte.Yost sagte SCOPE’s genetische Forschungsteam bis zu 1.500 Teilnehmer im nächsten Jahr Einschreiben wird, bevor participants’ genetische und Umweltdaten zu analysieren. Patienten, die aus Notaufnahmen rekrutiert werden, beantworten umfragefragen zu Ihrer Umgebung und senden dann DNA über einen wangenabstrich.

Die Forscher werden nach 180 genetischen Markern suchen, von denen vermutet wird, dass Sie mit opioidabhängigkeit in Verbindung stehen., Genetische Proben von Personen mit opioidabhängigkeit werden dann mit denen ohne opioidabhängigkeit verglichen, um festzustellen, ob genetische Marker mit einer opioidkonsumstörung verbunden sind. Â € œwie ist es, dass zwei Menschen das gleiche Medikament in der gleichen Dosierung nehmen können und nur einer süchtig wird?. Sagte Yost.

€œWe denken Genetik wird uns helfen zu verstehen, warum, und wir wollen, dass leistungsfähige Informationen in die Hände von ärzten bekommen opioid-sucht zu stoppen, bevor es beginnt, †œ er fügte hinzu..

Pastillen lipitor para que sirven

Kupfer war eines der ersten Metalle, das von pastillen lipitor para que sirven der Menschheit bearbeitet wurde hop over to this web-site. Da es sehr formbar ist, könnte Kupfer für den Werkzeugbau und die Verzierung auch von Menschen verwendet werden, deren alltagsgeräte aus Feuerstein und Knochen waren. Ein kupferanhänger, der im heutigen pastillen lipitor para que sirven Nordirak ausgegraben wurde, wurde auf 8.700 v.

Obwohl sich die Menschen seit der Vorgeschichte mit Kupfer geschmückt haben, scheint die Vermarktung von kupferarmbändern zur Behandlung von arthritis-Schmerzen erst in den 1970er Jahren zu datieren., Miner Schmerzlinderung Befürworter von kupferarmbändern zitieren oft die Forschung von Werner Hangarter (1904–1982), einem deutschen Arzt für innere Medizin. Hangarter evangelisierte für copper’s therapeutische Möglichkeiten nach dem hören, dass kupferminenarbeiter in Finnland selten Rheuma entwickelt, während in der kupferreichen Umgebung der Minen zu arbeiten. In den 1950er Jahren begann er Patienten mit einer Vielzahl von rheumatischen Erkrankungen — einschließlich rheumatoider arthritis (RA) — mit Injektionen von Kupfer in einer salicylsäurelösung zu behandeln., Die Ergebnisse waren dramatisch.

Die Patienten zeigten â € œrapid und anhaltende remission von Fieber, Linderung von Schmerzen, [und] erhöhte Mobilität.Hangarter veröffentlichte mehrere Artikel über seine Arbeit, und die Bewegung für alternative Medizin popularisierte seine Ideen. Mitte der 1970er Jahre wurde kupferschmuck als natürliches, nichtinvasives Mittel gegen Schmerzen und Entzündungen von arthritis angepriesen. Der Markt umfasst jetzt kupferinfudierte topische Cremes, Einlegesohlen für Fußschmerzen und kompressionsärmel mit kupferfasern für steife Gelenke.

Aber gibt es etwas dazu?. , Gesundheitliche Vorteile von Kupfer Kupfer spielt eine wichtige Rolle für die individuelle Gesundheit. Wie viele andere Mineralien ist Kupfer ein essentieller Mikronährstoff, ein Schlüsselfaktor bei der Bildung Roter Blutkörperchen.

Das häufigste symptom eines kupfermangels ist Anämie. Es ist in vielen gängigen Lebensmitteln enthalten, aber Schalentiere, Nüsse und Schokolade sind die reichsten Nahrungsquellen. Kupfer hilft bei der Bildung von Bindegewebe, so it’s möglich, dass ein kupfermangel die Symptome von arthritis verschlimmern könnte.

Es folgt jedoch nicht unbedingt, dass eine Erhöhung des kupferspiegels RA abschwächen kann., Testen der Ansprüche im Nachhinein zeigt mehrere Probleme in Hangarter’s Forschung. Basierend auf Schlussfolgerungen und Anekdoten, nahm er eine Kette von Ursachen —, dass die Exposition gegenüber Umwelt Kupfer Bergleute abwehren RA — geholfen, wo das Gegenteil ist eigentlich viel wahrscheinlicher. Keine aktiven Bergleute hatten RA, weil Personen, die den Zustand entwickelt, den Beruf verlassen.

Seine Verwendung von kupfersalicylatlösung wirft auch mehr Fragen auf, als Sie beantwortet., Salicylsäure ist der Wirkstoff in plain old aspirin, und die Effekte, die Hangarter beschreibt †"Schmerzlinderung und fieberreduktion â€" könnte leicht allein auf aspirin zurückzuführen sein. So sind sogar die Auswirkungen von Kupfer in Lösung mehrdeutig. Was ist mit topischem Kupfer?.

Die Wirksamkeit des Tragens von Kupfer, anstatt es aufzunehmen, basiert auf der Idee, dass Spuren des Metalls effektiv durch die Haut absorbiert werden können., Aber there’s wenig Beweise für diese Behauptung, und in jedem Fall die gelegentliche Erdnuss-butter-sandwich oder Schokoriegel wäre ein effizienterer Weg, um das Zeug in Ihr system als $25 Dollar zu bekommen. Aus dem gleichen Grund ist die überlegenheit von mit Kupfer infundierten Einlegesohlen oder kompressionshülsen gegenüber einem anderen material unwahrscheinlich. Wie für diese Cremes, they’re mit einer salicylsäurebasis — aspirin wieder gemacht, die, wie sich herausstellt, leicht durch die Haut absorbiert wird., In all diesen Fällen kann das Produkt Beschwerden von RA erleichtern, aber die Zugabe von Kupfer doesn’t machen Sie nicht mehr (oder weniger) wirksam.

Eine 2013 durchgeführte Studie mit 70 Patienten mit rheumatoider arthritis bietet die bisher gründlichste Entlarvung. Unter doppelblinden Bedingungen sahen Patienten, die fünf Wochen lang kupferarmbänder trugen, keine statistisch signifikante Verringerung der Schmerzen oder Entzündungen im Vergleich zu Patienten, die lookalike placebo-Armbänder trugen., Die strenge des experimentellen Designs †"Entzündung wurde mit einem Protein-reaktiven Bluttest gemessen â€" liefert überzeugende Beweise dafür, dass, wenn you’re denken, Beschuss für ein angeblich therapeutisches kupferarmband, you’re besser dran sparen Sie Ihre Pfennige.Nachdem Sie beobachtet haben, wie ein Elternteil den schädlichen Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit erliegt, ist es nur natürlich, sich zu Fragen, ob Sie möglicherweise zum gleichen Schicksal verurteilt sind. Die gute Nachricht?.

Das ist nicht unbedingt der Fall. Die schlechte Nachricht ist jedoch, dass die Krankheit so weit verbreitet ist Ihr Gesamtrisiko ist immer noch relativ hoch — vor allem, wie Sie Altern., Mit 65 Jahren haben Sie eine ungefähr 3-prozentige chance, jedes Jahr an Alzheimer zu erkranken. Dies erhöht die chance auf eine 17-prozentige chance nach Ihrem 75-Geburtstag und erhöht sich auf eine Wahrscheinlichkeit von etwa einer von drei, dass Sie nach dem 85-Alter an Alzheimer erkranken.

Experten sind sich einig, dass die Familienanamnese das Risiko erhöht, insbesondere wenn Sie mehr als ein Elternteil oder Geschwister mit der Krankheit haben, aber Sie sind sich nicht einig, wie viel. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Risiko bei etwa 30 Prozent schwebt, während andere ein bis zu zwei-oder viermal erhöhtes Risiko schätzen., Früh einsetzende Alzheimer —, die in der Regel Personen im Alter zwischen 40 und 65 †Streiks hat eine leicht verständliche genetische Verbindung, mit einer 50-prozentigen chance, das Kind eines Alzheimer-Patienten wird auch mit der Krankheit diagnostiziert werden. Weiterlesen.

Warum Bekommen Frauen Alzheimer’s Mehr Als Männer?. Wie Hat die Alzheimer-Krankheit Ihren Namen bekommen?. Sind Wir in der Nähe alzheimer’s Krankheit zu Heilen?.

Für die häufigere spät einsetzende variation kommt jedoch eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren ins Spiel, sagt Rita Guerreiro, neurogenetikerin am Van Andel Institute., Was die Vorhersage noch schwieriger macht. €œMany Menschen, die Verwandte mit [Alzheimer] nie die Krankheit entwickeln, und viele ohne Familiengeschichte der Krankheit entwickeln es, †â sagt Guerreiro.Möchten Sie die Chancen zu Ihren Gunsten kippen?. Einige Wissenschaftler denken, wenn Sie Ihren Geist aktiv halten, eine Diät mit wenig rotem Fleisch und Zucker zu sich nehmen und regelmäßig Sport treiben, könnte dies dazu beitragen, die gedächtniszapping-Krankheit in Schach zu halten.Spätherbst und früher winter bedeuten in der Regel eine Flut von Urlaubsreisen und Beisammensein für viele Menschen.

Aber dieses Jahr wird alles andere als normal., Pläne zu machen ist mehr als eine Frage des Einkaufens um für Flugpreise oder mietwagengebühren. Viele von uns Fragen sich wahrscheinlich auch, ob wir zu Hause bleiben oder Geliebte Menschen sehen sollen und wie wir bei feiertagsversammlungen sicher bleiben können. Für das geringste Risiko, sich zu verbreiten oder an COVID-19 zu erkranken, ist das nichtreisen der richtige Weg.

Es könnte jedoch Geliebte Menschen geben, die in den kommenden Monaten dringend Kameradschaft brauchen. €œThere sind Situationen, in denen die Menschen wählen, und wählen Sie richtig, zu gehen und diese Familienmitglieder zu unterstützen, †â sagt Lin H., Chen, Direktor Des travel Medicine Center am Mount Auburn Hospital und Präsident der International Society of Travel Medicine. Egal, ob you’re cross-country gehen Geschwister zu sehen oder zu Hause mit Ihrem Hund zu bleiben, sagen Experten, zwei Dinge erinnern.

Im Voraus Planen und flexibel bleiben.Tackle Logistik Firstfür diejenigen, die an zwischenstaatlichen Reisen interessiert sind, beurteilen Sie zunächst, ob diese Pläne machbar sind oder nicht. Die Staaten you’re gehen (und zurückkommen) könnte Regeln über sich für zwei Wochen zu isolieren, sobald Sie ankommen., Wenn Sie in einem dieser Staaten Leben, aber eine zweiwöchige isolationsperiode isn’T machbar â€", weil Sie zur Arbeit gehen müssen oder Kinder zur Schule schicken, zum Beispiel †" dann Reisen für die Feiertage won’t für Sie arbeiten, sagt Gabriela Andujar Vazquez, ein Arzt für Infektionskrankheiten bei Tufts Medical Center. Einige Staaten sagen, dass isolationsanforderungen Dona€™t gelten, wenn Sie einen negativen COVID-test erhalten.

Aber Sie oder Ihre ganze Familie zu testen, kann außerhalb Ihres Budgets liegen, wenn die Prüfungen aren’T durch eine Versicherung abgedeckt sind, sagt Andujar Vazquez. Berücksichtigen Sie diese finanziellen Entscheidungen auch in Ihren Reiseplänen.,Wenn Sie sich entscheiden zu Reisen, wählen Sie fahren über Fliegen, wenn Sie können. Geschäftige Raststätten könnten bedeuten, Menschenmassen anderer autobahnreisender zu konfrontieren, sagt Chen.

Doch im Vergleich zu dem gesamten Prozess des Fliegens †"immer zu einem Flughafen und warten in Linien immer wieder â€" fahren bedeutet wahrscheinlich weniger Menschenmassen insgesamt. €œThink über Vorsichtsmaßnahmen durch diese Reise †Chen sagt, “not nur im Flugzeug, Zug, bus oder Auto.”Flugzeuge selbst erhalten viel Aufmerksamkeit als potenzielle virusverbreiter., Aber Chen sagt, es gibt drei Fälle von infizierten Personen, die die Krankheit auf zwei oder mehr Menschen auf einem Flug verbreiten. Diese übertragungen passierten, bevor eine Fluggesellschaft Passagiere zum tragen von Masken aufforderte.

Seitdem wurden auch in Flugzeugen andere Eingriffe wie das offenlassen von sitzen, häufiges desinfizieren und aktualisierte Luftfiltration eingeführt. Obwohl there’s noch keine Daten darüber, wie effektiv diese kombinierten interventionsstrategien sind,“the Tatsache, dass wir haven’t über maskierte übertragung auf den letzten Flügen gehört ist auch beruhigend, †' Chen sagt., Auf dem Großen DayOdds sind you’re Reisepläne für eine große Familie Mahlzeit debattieren. Oder auch wenn you’re lokal bleiben, könnten Sie versuchen, etwas mit Freunden und verwandten in der Nähe zu arbeiten.

Sowohl Chen als auch Andujar Vazquez betonen, dass, egal welche Sie wählen, halten SIE die covid-19 Vorsichtsmaßnahmen, sobald you’re alle zusammen. Im Allgemeinen gilt. Je kleiner die Versammlung (und je weniger Haushalte), desto besser.

Halten Sie Aktivitäten im freien, wenn Sie können, setzen Sie Gruppen auseinander und halten Sie Masken an, während Sie nicht Essen. Sie könnten auch neue Wege in Betracht ziehen, um alle zu ernähren., Der typische buffet-servierstil kann viel Utensilien-sharing bedeuten, also entscheiden Sie sich vielleicht für Portionierung mit einer portion oder lassen Sie alle Hände waschen oder desinfizieren, bevor und nachdem Sie das Geschirr berührt haben. Und so lustig es auch sein mag, Barkeeper zu spielen, wählen Sie vielleicht auch eine BYOB-Richtlinie.

Oh, und “no sollte man krank werden, †â Andujar Vazquez sagt. €œYou kann das nicht genug sagen.”Dies klingt vielleicht viel Urlaub Modifikationen, die ist, warum it’s wichtig, zu diskutieren, wie die situation Aussehen wird, bevor Sie zusammen kommen., “People müssen sich wohl fühlen, über diese Dinge zu sprechen, weil it’s Teil unseres täglichen Lebens jetzt ” Andujar Vazquez sagt. €œHave dieses Gespräch vor dem Ereignis geschieht, so dass die Menschen don’t unerwartete überraschungen haben oder sich unsicher fühlen mit irgendeiner Art von Verhalten.gleichzeitig muss man anerkennen, dass selbst die sorgfältigste Planung auseinanderfallen könnte.

Ihr Ziel könnte ein COVID-19-hotspot Tage werden, bevor you’re gesetzt ankommen, oder Sie oder jemand in Ihrer Versammlung beginnen könnte vor der Zeit unwohl fühlen., Obwohl it’s leichter gesagt als getan, akzeptieren, dass Pläne ändern, ob Sie Sie wollen oder nicht †" und dass die Feierlichkeiten in den kommenden Monaten anders Aussehen als früher.  € œrealistisch, diese Ferienzeit wird für viele Menschen schwierig sein, †â sagt Jonathan Kanter, Psychologe und Direktor des Center for the Science of Social Connection an der University of Washington. Bei Personen, die mit erheblichen Lebensveränderungen fertig werden, ist einer der besten Prädiktoren für Depressionen, ob Menschen frühere Ziele hinter sich lassen und neue annehmen können oder nicht, sagt Kanter., Loslassen von alten Erwartungen †"wie, wie Sie in der Regel mit der Familie sammeln, zum Beispiel â€" kann eine Art Trauerprozess beinhalten.

Aber die Neukalibrierung dessen, was Sie aus einer situation herausholen möchten, ist eine wesentliche bewältigungsfähigkeit. €œYou won’t in der Lage sein, dorthin zu gelangen, wenn Sie atmen und akzeptieren, dass you’re in einem neuen Kontext, †â Kanter sagt.  € œWith diese Akzeptanz, hoffentlich gibt es eine Menge Kreativität und innovation und Anmut darüber, wie es so erfolgreich wie möglich zu machen.die Aussicht, in den kommenden Monaten keine Angehörigen zu sehen, könnte manche Menschen nervös machen, für sich selbst und für andere., Was ist wichtig zu erinnern ist, dass es möglich ist, es durch †" zu machen und dass zukünftige Feiertage bekommen better.As Grippesaison schleicht sich auf der nördlichen Hemisphäre auf, Erkältungs - und grippemedikamente werden unweigerlich aus den Regalen Fliegen.

Ein natürliches Heilmittel, nach dem Käufer greifen könnten, ist Holunder, eine kleine, schwärzlich-VIOLETTE Frucht, die sich in Sirupe, Pastillen und Gummis verwandeln kann. Obwohl therapeutische Anwendungen der Beere Jahrhunderte zurückreichen, Michael Macknin, ein Kinderarzt an der Cleveland Clinic, hadn’T von der Verwendung von Holunder gehört die Grippe zu behandeln, bis eine patient’s Mutter fragte ihn danach., Einige von der Industrie gesponserte Forschung behauptet, dass das pflanzliche Heilmittel die Länge der Symptome um bis zu vier Tage verkürzen könnte. Zum Vergleich.

Tamiflu, eine von der FDA zugelassene Behandlung, reduziert die grippedauer nur um etwa einen Tag. €œI sagte. 'Gee, wenn that’s wirklich wahr [über Holunder], wäre es ein großer Vorteil sein', sagt Macknin.

Aber die Wirksamkeit und Sicherheit von Holunder ist noch ziemlich unklar. Im Gegensatz zu den rezeptfreien Medikamenten in Ihrer örtlichen Apotheke hat Holunder keine strengen FDA-Tests und-Genehmigungen Durchlaufen., Macknin und sein team veröffentlichten jedoch kürzlich eine Studie im Journal of General Internal Medicine, in der festgestellt wurde, dass holunderbehandlungen nichts für grippepatienten Taten. Dies führt zu einer Notwendigkeit für weitere Studien in die Abhilfe †" Arbeit, die leider eine geringe chance steht in der Zukunft geschieht, sagt Macknin.

Auf der Suche nach ProofElderberries sind voll von Chemikalien, die gut für Ihre Gesundheit sein könnten. Wie ähnliche Früchte enthalten die Beeren einen hohen Gehalt an Antioxidantien, verbindungen, die Reaktionen in unserem Körper abschalten, die Zellen schädigen., Aber ob die Eigenschaften von Holunderbeeren auch dem Immunsystem helfen, ein virus abzuwehren, ist trübe. Es gibt nur eine Handvoll Studien, die untersucht haben, ob Holunderbeeren die schwere oder Dauer der Grippe verringert haben.

Und obwohl einige der Arbeit vor Macknin’s war gut gestaltet und unterstützt dieses pflanzliche Heilmittel als hilfreiche grippehilfe, zumindest einige — und möglicherweise alle — dieser Studien wurden von Holunder Behandlung Hersteller finanziert.,Macknin sagt ein Holunder-Ergänzung Unternehmen sein team mit Ihren Produkten und eine placebo-version kostenlos zur Verfügung gestellt, aber das Unternehmen wasn’t in der Forschung darüber hinaus beteiligt. Macknins Studie ist die bisher größte an Holunderbeeren, wobei 87 influenza-Patienten den gesamten Behandlungsverlauf abschließen. Die Teilnehmer der Studie waren auch willkommen, Tamiflu zu nehmen, aus ethischen Gründen, da das team didn’t wollte niemanden von einer bewährten grippetherapie ausschließen., Zusätzlich nahm jeder Teilnehmer entweder eine Flasche Holundersirup oder das placebo mit nach Hause, mit Anweisungen, Wann und wie es einzunehmen ist.

Das Forschungsteam rief die Teilnehmer jeden Tag zu einer symptomprüfung an und erinnerte Sie daran, Ihre medication.By es stellte sich jedoch heraus, dass ein höherer Prozentsatz der Patienten, denen Holundersirup verabreicht wurde, eine grippeimpfung erhalten hatte und sich auch für die Einnahme von Tamiflu entschied. Da die Impfung die schwere der Infektion bei Empfängern reduzieren kann, die immer noch mit der Grippe zu kämpfen haben, operierte die Studie zufällig zugunsten derjenigen, die das pflanzliche Heilmittel Einnahmen, sagt Macknin., Diese Patienten hätten wegen Tamiflu und Impfung eine kürzere, weniger Intensive Krankheit behandeln können. €œEverything wurde gestapelt, um es besser [für die elderberry-Gruppe], †' Macknin sagt, “and es stellte sich heraus, das gleiche.” die Forscher fanden keinen Unterschied in der Krankheitsdauer oder schwere zwischen den Holunder und placebo-Gruppen.

Bei der Analyse der Daten stellte das team auch fest, dass diejenigen, die sich mit der Kräuterbehandlung befassten, möglicherweise schlechter waren als diejenigen, die mit dem placebo behandelt wurden., Das Potenzial, dass diese intervention tatsächlich Schaden anrichtet, anstatt influenza-Patienten zu helfen, erklärt, warum Macknin der Meinung ist, dass die Therapie weiterer Forschung Bedarf.Aber erwarte nicht, dass diese Arbeit bald passiert. Forscher stehen vor einer Reihe von Herausforderungen, wenn es darum geht, die Wirksamkeit pflanzlicher Heilmittel zu untersuchen. Für den Anfang gibt es wenig finanziellen Anreiz zu untersuchen, ob Sie tatsächlich funktionieren.

Pflanzenprodukte sind schwierig zu patentieren,was Sie für Pharmaunternehmen oder Forschungsorganisationen weniger lukrativ macht., Darüber hinaus Untersuchungen, die versuchen, eine vorgeschlagene Therapie als wirksames Medikament zu beweisen †"wie Macknin Und sein team erreicht â€" teuer sind, sagt Macknin. Diese Projekte benötigen FDA-Aufsicht und zusätzlichen Papierkram, Komponenten, die die Studienkosten erhöhen. €œIt’s außerordentlich teuer und there’s kein Geld in ihm für jedermann, †' Macknin sagt.Sprechen Sie mit Ihrem Doktorultimately, Forschung über Holunder-Therapien für grippepatienten ist eine gemischte Tasche, und verdient mehr Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern., Wenn Sie jedoch immer noch Holunderbeeren Behandlungen für die Grippe mit Ihrem Arzt diskutieren wollen, that’s ein Gespräch, das Sie sich wohl fühlen sollten, sagt Erica McIntyre, ein Experte für Gesundheits-und umweltpsychologie an der School of Public Health an der University of Technology Sydney konzentriert.

Navigieren, was Forschung sagt über eine bestimmte Kräutermedizin ist eine Herausforderung für Patienten und Heilpraktiker gleichermaßen. Der Prozess wird durch die Palette ähnlich klingender Produkte auf dem Markt, denen standardisierte Inhaltsstoffe fehlen, komplexer, sagt McIntyre., Aber wenn ärzte Patienten beurteilen oder beschämen, weil Sie nach nicht-konventionellen Eingriffen im Gesundheitswesen gefragt haben, kann die Reaktion die Menschen distanzieren und Sie potenziell unbewiesenen Behandlungen näher bringen. Schlimmer noch, diese Personen könnten anfangen, Ihre pflanzlichen Heilmittel geheim zu halten.

€œIt ist, dass die Angst, für die Verwendung dieses Medikaments beurteilt zu werden, †œ McIntyre sagt, dass bis zu 50 Prozent der Menschen, die pflanzliche Behandlungen treibt diese Informationen von ärzten zu verweigern. That’s eine gefährliche Wahl, da einige pflanzliche und traditionelle Medikamente interagieren können und gesundheitliche Probleme verursachen.,Wenn ein Arzt jemanden beschämt über alternative Medikamente zu Fragen, it’s wahrscheinlich Zeit, einen neuen Arzt zu finden, sagt McIntyre. Suchen Sie jemanden, der auf Ihre Bedenken hören †" ob es ist, dass Sie traditionelle Behandlungen haven’t für Sie gearbeitet fühlen, oder dass Sie didn’t wie die Nebenwirkungen, die beiden häufigsten Gründe, die Menschen verfolgen Kräuterbehandlungen in Erster Linie., “You’re nicht unbedingt auf der Suche nach einem Arzt, der Sie tun lassen, was Sie wollen, ” McIntyre sagt, “but, dass Sie tatsächlich betrachten Sie als patient, Ihre Behandlungsmöglichkeiten und Ihre behandlungsprioritäten, und kommunizieren in einer Art und Weise that’s unterstützend.” und wenn ein Arzt schlägt vor, dass Sie eine Behandlung you’re interessiert vermeiden, Fragen Sie, warum.

Sie haben im Allgemeinen einen guten Grund, sagt McIntyre.Denn jetzt wissen, dass selbst wenn Ihr Arzt doesn’T unterstützen Sie die Einnahme von Holunder, gibt es andere bewährte vorbeugende Maßnahmen, die Ihre Zeit Wert sind †" wie die Grippe Schuss., Jeder sechs Monate oder älter sollte es bekommen, sagt Macknin, und halten Sie sich an die Protokolle we’re verwendet zu Folgen COVID-19-Infektionen zu verhindern, wie soziale Distanzierung, maskentragen und Händewaschen. Diese Maßnahmen helfen auch, grippeübertragung zu verhindern, zu †" etwas, so weit, kein elderberry supplement-Paket behaupten kann.Die jährliche influenza-Saison droht die COVID-19-Pandemie doppelt tödlich zu machen, aber ich glaube, dass dies isn’T unvermeidlich.Es gibt zwei Häufig gegebenen Impfstoffe †" Pneumokokken-Impfstoff und Hib-Impfstoff â€", die gegen bakterielle Pneumonien schützen., Diese Bakterien komplizieren sowohl influenza als auch COVID-19 und führen Häufig zum Tod. Meine Untersuchung der krankheitstrends und Impfraten lässt mich glauben, dass eine breitere Anwendung der Pneumokokken-und Hib-Impfstoffe vor den schlimmsten Auswirkungen einer COVID-19-Krankheit schützen könnte.Ich bin ein Immunologe und Physiologe, der sich für die Auswirkungen kombinierter Infektionen auf die Immunität interessiert., Ich habe meine Einsicht erreicht, indem ich zwei scheinbar nicht Verwandte Rätsel gegenübergestellt habe.

Säuglinge und Kinder bekommen SARS-CoV-2, das virus, das COVID-19 verursacht, aber sehr selten ins Krankenhaus eingeliefert wird oder stirbt. Und Fallzahlen und Sterblichkeitsraten von COVID-19 variieren stark von nation zu nation und Stadt zu Stadt, noch bevor die Sperrung begann. Ich fragte mich, warum.Eines nachts wachte ich mit einer möglichen Antwort auf.

Impfraten. Die meisten Kinder, beginnend im Alter von zwei Monaten, sind gegen zahlreiche Krankheiten geimpft. Erwachsene weniger.

Und sowohl die Impfraten bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen variieren weltweit stark., Könnten Unterschiede in den Impfraten gegen eine oder mehrere Krankheiten Unterschiede in DEN covid-19-Risiken erklären?. Als jemand, der zuvor andere Pandemien wie die Große Grippepandemie von 1918-19 und AIDS untersucht hatte und mit Impfstoffen gearbeitet hat, hatte ich einen starken hintergrund, um die relevanten Daten aufzuspüren, um meine Hypothese zu testen.,Pneumokokken-Impfraten Korrelieren mit Niedrigeren COVID-19-Fällen und Todesfällen und sammelten nationale und einige lokale Daten zu Impfraten gegen influenza, polio, Masern-mumps-Röteln (MMR), Diphtherie-tetanus-pertussis (DTP), Tuberkulose (BCG), Pneumokokken und Haemophilus influenzae Typ B (Hib). Ich korrelierte Sie mit COVID-19-fallraten und Todesraten für 24 Nationen, die ungefähr zur gleichen Zeit Ihre COVID-19-Ausbrüche erlebt hatten.

Ich kontrollierte für Faktoren wie Prozentsatz der Bevölkerung, die fettleibig waren, Diabetiker oder ältere Menschen.,Ich fand heraus, dass nur Pneumokokken-Impfstoffe einen statistisch signifikanten Schutz gegen COVID-19 bieten. Nationen wie Spanien, Italien, Belgien, Brasilien, Peru und Chile mit den höchsten COVID-19-raten pro million haben die ärmsten Pneumokokken-Impfraten sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen. Nationen mit den niedrigsten raten von COVID-19 †" Japan, Korea, Dänemark, Australien und Neuseeland – haben die höchsten raten von Pneumokokken-Impfung bei Säuglingen und Erwachsenen.,Eine kürzlich durchgeführte (noch nicht von Experten begutachtete) preprint-Studie von Forschern der Mayo Clinic hat auch über sehr starke Assoziationen zwischen Pneumokokken-Impfung und Schutz vor COVID-19 berichtet.

Dies gilt insbesondere für minderheitspatienten, die die Hauptlast der coronavirus-Pandemie tragen. Der Bericht legt auch nahe, dass andere Impfstoffe oder impfstoffkombinationen wie Hib und MMR ebenfalls Schutz bieten können.Diese Ergebnisse sind wichtig, weil in den USA,, kindheit Impfung gegen Pneumokokken †"die schützt vor Streptococcus pneumoniae Bakterien â€" variiert je nach Staat von 74% bis 92%. Obwohl die CDC allen Erwachsenen zwischen 18 und 64 Jahren in Risikogruppen für COVID-19 und allen Erwachsenen über 65 Jahren eine pneumokokkenimpfung empfiehlt, tun dies nur 23% der Erwachsenen mit hohem Risiko und 64% der über 65-jährigen.In ähnlicher Weise, obwohl die CDC empfiehlt, bei allen Säuglingen und einigen Erwachsenen mit hohem Risiko gegen Haemophilus influenzae Typ B (Hib) geimpft werden, nur 80,7% der Kinder in den USA und eine Handvoll von immungeschwächten Erwachsenen waren., Pneumokokken-und Hib-Impfraten sind in minderheitenpopulationen in den USA und in Ländern, die von COVID-19 stärker betroffen sind als die USA, signifikant niedriger.

Basierend auf diesen Daten befürworte ich eine Universelle Pneumokokken-und Hib-Impfung bei Kindern, gefährdeten Erwachsenen und allen Erwachsenen über 65 Jahren, um einer schweren COVID-19-Krankheit vorzubeugen.Links. Kombinierte raten von pneumokokkenimpfungen im Kindesalter und Erwachsenen (über 65) (von möglichen 200). Rechts.

Fälle (pro million) Bevölkerung von COVID-19 bei etwa 90 Tagen nach der Pandemie für 24 Nationen., Nationen mit hohen Pneumokokken-Impfraten haben niedrige covid-19-fallraten. (Credit. CC BY-SA) Wie Pneumokokken-Impfung Schützt vor COVID-19schutz gegen schwere COVID-19-Krankheit durch Pneumokokken-und Hib-Impfstoffe ist aus mehreren Gründen sinnvoll.

Erstens zeigen neuere Studien, dass die Mehrheit der hospitalisierten COVID-19-Patienten und in einigen Studien fast alle mit Streptokokken infiziert sind, die pneumokokkenpneumonien, Hib oder andere lungenentzündungserregende Bakterien verursachen., Pneumokokken-und Hib-Impfungen sollten coronavirus-Patienten vor diesen Infektionen schützen und somit das Risiko einer schweren Lungenentzündung erheblich senken.Ich fand auch, dass Pneumokokken -, Hib-und möglicherweise Röteln-Impfstoffe spezifischen Schutz gegen das SARS-CoV-2-virus verleihen können, die covid-19 durch “molecular Mimikry verursacht.”Molekulare Mimikry tritt auf, wenn das Immunsystem denkt, dass eine Mikrobe wie eine andere aussieht., In diesem Fall sehen Proteine, die in Pneumokokken-Impfstoffen und in geringerem Maße auch in hib-und rötelnimpfstoffen vorkommen, wie mehrere Proteine aus, die vom SARS-CoV-2-virus produziert werden.Zwei dieser Proteine, die in Pneumokokken-Impfstoffen gefunden werden, ahmen die spike-und Membranproteine nach, die es dem virus ermöglichen, Zellen zu infizieren. Dies deutet darauf hin, dass eine Pneumokokken-Impfung eine SARS-CoV-2-Infektion verhindern kann. Zwei weitere Nachahmungen sind das nukleoprotein und die replikase, die die Virusreplikation Steuern., Diese Proteine werden nach einer Virusinfektion hergestellt, in diesem Fall kann eine Pneumokokken-Impfung die SARS-CoV-2-Replikation kontrollieren, aber nicht verhindern.In jedem Fall bieten diese Impfstoffe möglicherweise einen proxy-Schutz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion, den wir jetzt implementieren können, noch bevor wir einen bestimmten virusimpfstoff haben.

Ein solcher Schutz ist möglicherweise nicht vollständig. Die Menschen leiden möglicherweise immer noch unter einer geschwächten version von COVID-19, sind aber wie die meisten Säuglinge und Kinder vor den schlimmsten Auswirkungen der Infektion geschützt.,Bekämpfung von Influenza-bedingten Pneumonien Während der COVID-19-Pandemie obwohl der spezifische Schutz, den diese anderen Impfstoffe gegen COVID-19 bieten, noch nicht in einer klinischen Studie getestet wurde, plädiere ich aus einem weiteren, gut validierten Grund für eine breitere Implementierung der Pneumokokken-und Hib-Impfung.Pneumokokken-und Hib-Pneumonien †"beide verursacht durch Bakterien â€" sind die Haupttodesursachen nach viraler influenza. Das Influenzavirus verursacht selten direkt den Tod.

Meistens macht das virus die Lunge anfälliger für bakterielle Pneumonien, die tödlich sind., Dutzende von Studien auf der ganzen Welt haben gezeigt, dass eine Erhöhung der Pneumokokken-und Hib-Impfung die influenza-bedingten Pneumonien dramatisch senkt.Ähnliche Studien zeigen, dass der Preis für die Verwendung dieser Impfstoffe durch Einsparungen aufgrund niedrigerer Influenza-bedingter Krankenhausaufenthalte, intensiveinweisungen und Todesfälle ausgeglichen wird. Im Zusammenhang mit COVID-19 würde eine Senkung der Influenza-bedingten Krankenhauseinweisungen und intensiveinweisungen Ressourcen zur Bekämpfung des coronavirus freisetzen, unabhängig davon, welche Auswirkungen diese Impfstoffe auf SARS-CoV-2 selbst haben könnten., Meiner Meinung nach ist das ein Gewinn scenario.In kurz gesagt, wir müssen nicht auf einen SARS-CoV-2-Impfstoff warten, um COVID-19 zu verlangsamen.Ich glaube, dass wir jetzt handeln können und sollten, indem wir das coronavirus mit allen uns zur Verfügung stehenden Mitteln bekämpfen, einschließlich influenza -, Hib -, Pneumokokken-und möglicherweise rötelnimpfungen.Die Vorbeugung von Pneumokokken-und Hib-Komplikationen bei influenza und COVID-19 und möglicherweise die Impfung gegen SARS-CoV-2 selbst hilft jedem. Die Verabreichung dieser bereits verfügbaren und gut getesteten Pneumokokken-und Hib-Impfstoffe an Menschen spart Geld, indem Krankenhausbetten und Intensivstationen freigegeben werden., Es wird auch die öffentliche Gesundheit verbessern, indem es die Ausbreitung mehrerer Infektionen verringert und die Wirtschaft durch die Pflege einer gesünderen Bevölkerung ankurbelt.Robert Root-Bernstein ist Professor für Physiologie an der Michigan State University.

Dieser Artikel wurde ursprünglich auf dem Gespräch unter einer Creative Commons liscense veröffentlicht Lesen Sie das original hier..

Kupfer war eines der ersten Metalle, das von wie kann ich lipitor kaufen der Menschheit bearbeitet wurde. Da es sehr formbar ist, könnte Kupfer für den Werkzeugbau und die Verzierung auch von Menschen verwendet werden, deren alltagsgeräte aus Feuerstein und Knochen waren. Ein kupferanhänger, der im heutigen Nordirak ausgegraben wie kann ich lipitor kaufen wurde, wurde auf 8.700 v. Chr.

Datiert. € " die Jungsteinzeit. Obwohl sich die Menschen seit der Vorgeschichte mit Kupfer geschmückt haben, scheint die Vermarktung von kupferarmbändern zur Behandlung von arthritis-Schmerzen erst in den 1970er Jahren zu datieren., Miner Schmerzlinderung Befürworter von kupferarmbändern zitieren oft die Forschung von Werner Hangarter (1904–1982), einem deutschen Arzt für innere Medizin. Hangarter evangelisierte für copper’s therapeutische Möglichkeiten nach dem hören, dass kupferminenarbeiter in Finnland selten Rheuma entwickelt, während in der kupferreichen Umgebung der Minen zu arbeiten.

In den 1950er Jahren begann er Patienten mit einer Vielzahl von rheumatischen Erkrankungen — einschließlich rheumatoider arthritis (RA) — mit Injektionen von Kupfer in einer salicylsäurelösung zu behandeln., Die Ergebnisse waren dramatisch. Die Patienten zeigten â € œrapid und anhaltende remission von Fieber, Linderung von Schmerzen, [und] erhöhte Mobilität.Hangarter veröffentlichte mehrere Artikel über seine Arbeit, und die Bewegung für alternative Medizin popularisierte seine Ideen. Mitte der 1970er Jahre wurde kupferschmuck als natürliches, nichtinvasives Mittel gegen Schmerzen und Entzündungen von arthritis angepriesen. Der Markt umfasst jetzt kupferinfudierte topische Cremes, Einlegesohlen für Fußschmerzen und kompressionsärmel mit kupferfasern für steife Gelenke.

Aber gibt es etwas dazu?. , Gesundheitliche Vorteile von Kupfer Kupfer spielt eine wichtige Rolle für die individuelle Gesundheit. Wie viele andere Mineralien ist Kupfer ein essentieller Mikronährstoff, ein Schlüsselfaktor bei der Bildung Roter Blutkörperchen. Das häufigste symptom eines kupfermangels ist Anämie.

Es ist in vielen gängigen Lebensmitteln enthalten, aber Schalentiere, Nüsse und Schokolade sind die reichsten Nahrungsquellen. Kupfer hilft bei der Bildung von Bindegewebe, so it’s möglich, dass ein kupfermangel die Symptome von arthritis verschlimmern könnte. Es folgt jedoch nicht unbedingt, dass eine Erhöhung des kupferspiegels RA abschwächen kann., Testen der Ansprüche im Nachhinein zeigt mehrere Probleme in Hangarter’s Forschung. Basierend auf Schlussfolgerungen und Anekdoten, nahm er eine Kette von Ursachen —, dass die Exposition gegenüber Umwelt Kupfer Bergleute abwehren RA — geholfen, wo das Gegenteil ist eigentlich viel wahrscheinlicher.

Keine aktiven Bergleute hatten RA, weil Personen, die den Zustand entwickelt, den Beruf verlassen. Seine Verwendung von kupfersalicylatlösung wirft auch mehr Fragen auf, als Sie beantwortet., Salicylsäure ist der Wirkstoff in plain old aspirin, und die Effekte, die Hangarter beschreibt †"Schmerzlinderung und fieberreduktion â€" könnte leicht allein auf aspirin zurückzuführen sein. So sind sogar die Auswirkungen von Kupfer in Lösung mehrdeutig. Was ist mit topischem Kupfer?.

Die Wirksamkeit des Tragens von Kupfer, anstatt es aufzunehmen, basiert auf der Idee, dass Spuren des Metalls effektiv durch die Haut absorbiert werden können., Aber there’s wenig Beweise für diese Behauptung, und in jedem Fall die gelegentliche Erdnuss-butter-sandwich oder Schokoriegel wäre ein effizienterer Weg, um das Zeug in Ihr system als $25 Dollar zu bekommen. Aus dem gleichen Grund ist die überlegenheit von mit Kupfer infundierten Einlegesohlen oder kompressionshülsen gegenüber einem anderen material unwahrscheinlich. Wie für diese Cremes, they’re mit einer salicylsäurebasis — aspirin wieder gemacht, die, wie sich herausstellt, leicht durch die Haut absorbiert wird., In all diesen Fällen kann das Produkt Beschwerden von RA erleichtern, aber die Zugabe von Kupfer doesn’t machen Sie nicht mehr (oder weniger) wirksam. Eine 2013 durchgeführte Studie mit 70 Patienten mit rheumatoider arthritis bietet die bisher gründlichste Entlarvung.

Unter doppelblinden Bedingungen sahen Patienten, die fünf Wochen lang kupferarmbänder trugen, keine statistisch signifikante Verringerung der Schmerzen oder Entzündungen im Vergleich zu Patienten, die lookalike placebo-Armbänder trugen., Die strenge des experimentellen Designs †"Entzündung wurde mit einem Protein-reaktiven Bluttest gemessen â€" liefert überzeugende Beweise dafür, dass, wenn you’re denken, Beschuss für ein angeblich therapeutisches kupferarmband, you’re besser dran sparen Sie Ihre Pfennige.Nachdem Sie beobachtet haben, wie ein Elternteil den schädlichen Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit erliegt, ist es nur natürlich, sich zu Fragen, ob Sie möglicherweise zum gleichen Schicksal verurteilt sind. Die gute Nachricht?. Das ist nicht unbedingt der Fall. Die schlechte Nachricht ist jedoch, dass die Krankheit so weit verbreitet ist Ihr Gesamtrisiko ist immer noch relativ hoch — vor allem, wie Sie Altern., Mit 65 Jahren haben Sie eine ungefähr 3-prozentige chance, jedes Jahr an Alzheimer zu erkranken.

Dies erhöht die chance auf eine 17-prozentige chance nach Ihrem 75-Geburtstag und erhöht sich auf eine Wahrscheinlichkeit von etwa einer von drei, dass Sie nach dem 85-Alter an Alzheimer erkranken. Experten sind sich einig, dass die Familienanamnese das Risiko erhöht, insbesondere wenn Sie mehr als ein Elternteil oder Geschwister mit der Krankheit haben, aber Sie sind sich nicht einig, wie viel. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Risiko bei etwa 30 Prozent schwebt, während andere ein bis zu zwei-oder viermal erhöhtes Risiko schätzen., Früh einsetzende Alzheimer —, die in der Regel Personen im Alter zwischen 40 und 65 †Streiks hat eine leicht verständliche genetische Verbindung, mit einer 50-prozentigen chance, das Kind eines Alzheimer-Patienten wird auch mit der Krankheit diagnostiziert werden. Weiterlesen.

Warum Bekommen Frauen Alzheimer’s Mehr Als Männer?. Wie Hat die Alzheimer-Krankheit Ihren Namen bekommen?. Sind Wir in der Nähe alzheimer’s Krankheit zu Heilen?. Für die häufigere spät einsetzende variation kommt jedoch eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren ins Spiel, sagt Rita Guerreiro, neurogenetikerin am Van Andel Institute., Was die Vorhersage noch schwieriger macht.

€œMany Menschen, die Verwandte mit [Alzheimer] nie die Krankheit entwickeln, und viele ohne Familiengeschichte der Krankheit entwickeln es, †â sagt Guerreiro.Möchten Sie die Chancen zu Ihren Gunsten kippen?. Einige Wissenschaftler denken, wenn Sie Ihren Geist aktiv halten, eine Diät mit wenig rotem Fleisch und Zucker zu sich nehmen und regelmäßig Sport treiben, könnte dies dazu beitragen, die gedächtniszapping-Krankheit in Schach zu halten.Spätherbst und früher winter bedeuten in der Regel eine Flut von Urlaubsreisen und Beisammensein für viele Menschen. Aber dieses Jahr wird alles andere als normal., Pläne zu machen ist mehr als eine Frage des Einkaufens um für Flugpreise oder mietwagengebühren. Viele von uns Fragen sich wahrscheinlich auch, ob wir zu Hause bleiben oder Geliebte Menschen sehen sollen und wie wir bei feiertagsversammlungen sicher bleiben können.

Für das geringste Risiko, sich zu verbreiten oder an COVID-19 zu erkranken, ist das nichtreisen der richtige Weg. Es könnte jedoch Geliebte Menschen geben, die in den kommenden Monaten dringend Kameradschaft brauchen. €œThere sind Situationen, in denen die Menschen wählen, und wählen Sie richtig, zu gehen und diese Familienmitglieder zu unterstützen, †â sagt Lin H., Chen, Direktor Des travel Medicine Center am Mount Auburn Hospital und Präsident der International Society of Travel Medicine. Egal, ob you’re cross-country gehen Geschwister zu sehen oder zu Hause mit Ihrem Hund zu bleiben, sagen Experten, zwei Dinge erinnern.

Im Voraus Planen und flexibel bleiben.Tackle Logistik Firstfür diejenigen, die an zwischenstaatlichen Reisen interessiert sind, beurteilen Sie zunächst, ob diese Pläne machbar sind oder nicht. Die Staaten you’re gehen (und zurückkommen) könnte Regeln über sich für zwei Wochen zu isolieren, sobald Sie ankommen., Wenn Sie in einem dieser Staaten Leben, aber eine zweiwöchige isolationsperiode isn’T machbar â€", weil Sie zur Arbeit gehen müssen oder Kinder zur Schule schicken, zum Beispiel †" dann Reisen für die Feiertage won’t für Sie arbeiten, sagt Gabriela Andujar Vazquez, ein Arzt für Infektionskrankheiten bei Tufts Medical Center. Einige Staaten sagen, dass isolationsanforderungen Dona€™t gelten, wenn Sie einen negativen COVID-test erhalten. Aber Sie oder Ihre ganze Familie zu testen, kann außerhalb Ihres Budgets liegen, wenn die Prüfungen aren’T durch eine Versicherung abgedeckt sind, sagt Andujar Vazquez.

Berücksichtigen Sie diese finanziellen Entscheidungen auch in Ihren Reiseplänen.,Wenn Sie sich entscheiden zu Reisen, wählen Sie fahren über Fliegen, wenn Sie können. Geschäftige Raststätten könnten bedeuten, Menschenmassen anderer autobahnreisender zu konfrontieren, sagt Chen. Doch im Vergleich zu dem gesamten Prozess des Fliegens †"immer zu einem Flughafen und warten in Linien immer wieder â€" fahren bedeutet wahrscheinlich weniger Menschenmassen insgesamt. €œThink über Vorsichtsmaßnahmen durch diese Reise †Chen sagt, “not nur im Flugzeug, Zug, bus oder Auto.”Flugzeuge selbst erhalten viel Aufmerksamkeit als potenzielle virusverbreiter., Aber Chen sagt, es gibt drei Fälle von infizierten Personen, die die Krankheit auf zwei oder mehr Menschen auf einem Flug verbreiten.

Diese übertragungen passierten, bevor eine Fluggesellschaft Passagiere zum tragen von Masken aufforderte. Seitdem wurden auch in Flugzeugen andere Eingriffe wie das offenlassen von sitzen, häufiges desinfizieren und aktualisierte Luftfiltration eingeführt. Obwohl there’s noch keine Daten darüber, wie effektiv diese kombinierten interventionsstrategien sind,“the Tatsache, dass wir haven’t über maskierte übertragung auf den letzten Flügen gehört ist auch beruhigend, †' Chen sagt., Auf dem Großen DayOdds sind you’re Reisepläne für eine große Familie Mahlzeit debattieren. Oder auch wenn you’re lokal bleiben, könnten Sie versuchen, etwas mit Freunden und verwandten in der Nähe zu arbeiten.

Sowohl Chen als auch Andujar Vazquez betonen, dass, egal welche Sie wählen, halten SIE die covid-19 Vorsichtsmaßnahmen, sobald you’re alle zusammen. Im Allgemeinen gilt. Je kleiner die Versammlung (und je weniger Haushalte), desto besser. Halten Sie Aktivitäten im freien, wenn Sie können, setzen Sie Gruppen auseinander und halten Sie Masken an, während Sie nicht Essen.

Sie könnten auch neue Wege in Betracht ziehen, um alle zu ernähren., Der typische buffet-servierstil kann viel Utensilien-sharing bedeuten, also entscheiden Sie sich vielleicht für Portionierung mit einer portion oder lassen Sie alle Hände waschen oder desinfizieren, bevor und nachdem Sie das Geschirr berührt haben. Und so lustig es auch sein mag, Barkeeper zu spielen, wählen Sie vielleicht auch eine BYOB-Richtlinie. Oh, und “no sollte man krank werden, †â Andujar Vazquez sagt. €œYou kann das nicht genug sagen.”Dies klingt vielleicht viel Urlaub Modifikationen, die ist, warum it’s wichtig, zu diskutieren, wie die situation Aussehen wird, bevor Sie zusammen kommen., “People müssen sich wohl fühlen, über diese Dinge zu sprechen, weil it’s Teil unseres täglichen Lebens jetzt ” Andujar Vazquez sagt.

€œHave dieses Gespräch vor dem Ereignis geschieht, so dass die Menschen don’t unerwartete überraschungen haben oder sich unsicher fühlen mit irgendeiner Art von Verhalten.gleichzeitig muss man anerkennen, dass selbst die sorgfältigste Planung auseinanderfallen könnte. Ihr Ziel könnte ein COVID-19-hotspot Tage werden, bevor you’re gesetzt ankommen, oder Sie oder jemand in Ihrer Versammlung beginnen könnte vor der Zeit unwohl fühlen., Obwohl it’s leichter gesagt als getan, akzeptieren, dass Pläne ändern, ob Sie Sie wollen oder nicht †" und dass die Feierlichkeiten in den kommenden Monaten anders Aussehen als früher.  € œrealistisch, diese Ferienzeit wird für viele Menschen schwierig sein, †â sagt Jonathan Kanter, Psychologe und Direktor des Center for the Science of Social Connection an der University of Washington. Bei Personen, die mit erheblichen Lebensveränderungen fertig werden, ist einer der besten Prädiktoren für Depressionen, ob Menschen frühere Ziele hinter sich lassen und neue annehmen können oder nicht, sagt Kanter., Loslassen von alten Erwartungen †"wie, wie Sie in der Regel mit der Familie sammeln, zum Beispiel â€" kann eine Art Trauerprozess beinhalten.

Aber die Neukalibrierung dessen, was Sie aus einer situation herausholen möchten, ist eine wesentliche bewältigungsfähigkeit. €œYou won’t in der Lage sein, dorthin zu gelangen, wenn Sie atmen und akzeptieren, dass you’re in einem neuen Kontext, †â Kanter sagt.  € œWith diese Akzeptanz, hoffentlich gibt es eine Menge Kreativität und innovation und Anmut darüber, wie es so erfolgreich wie möglich zu machen.die Aussicht, in den kommenden Monaten keine Angehörigen zu sehen, könnte manche Menschen nervös machen, für sich selbst und für andere., Was ist wichtig zu erinnern ist, dass es möglich ist, es durch †" zu machen und dass zukünftige Feiertage bekommen better.As Grippesaison schleicht sich auf der nördlichen Hemisphäre auf, Erkältungs - und grippemedikamente werden unweigerlich aus den Regalen Fliegen. Ein natürliches Heilmittel, nach dem Käufer greifen könnten, ist Holunder, eine kleine, schwärzlich-VIOLETTE Frucht, die sich in Sirupe, Pastillen und Gummis verwandeln kann.

Obwohl therapeutische Anwendungen der Beere Jahrhunderte zurückreichen, Michael Macknin, ein Kinderarzt an der Cleveland Clinic, hadn’T von der Verwendung von Holunder gehört die Grippe zu behandeln, bis eine patient’s Mutter fragte ihn danach., Einige von der Industrie gesponserte Forschung behauptet, dass das pflanzliche Heilmittel die Länge der Symptome um bis zu vier Tage verkürzen könnte. Zum Vergleich. Tamiflu, eine von der FDA zugelassene Behandlung, reduziert die grippedauer nur um etwa einen Tag. €œI sagte.

'Gee, wenn that’s wirklich wahr [über Holunder], wäre es ein großer Vorteil sein', sagt Macknin. Aber die Wirksamkeit und Sicherheit von Holunder ist noch ziemlich unklar. Im Gegensatz zu den rezeptfreien Medikamenten in Ihrer örtlichen Apotheke hat Holunder keine strengen FDA-Tests und-Genehmigungen Durchlaufen., Macknin und sein team veröffentlichten jedoch kürzlich eine Studie im Journal of General Internal Medicine, in der festgestellt wurde, dass holunderbehandlungen nichts für grippepatienten Taten. Dies führt zu einer Notwendigkeit für weitere Studien in die Abhilfe †" Arbeit, die leider eine geringe chance steht in der Zukunft geschieht, sagt Macknin.

Auf der Suche nach ProofElderberries sind voll von Chemikalien, die gut für Ihre Gesundheit sein könnten. Wie ähnliche Früchte enthalten die Beeren einen hohen Gehalt an Antioxidantien, verbindungen, die Reaktionen in unserem Körper abschalten, die Zellen schädigen., Aber ob die Eigenschaften von Holunderbeeren auch dem Immunsystem helfen, ein virus abzuwehren, ist trübe. Es gibt nur eine Handvoll Studien, die untersucht haben, ob Holunderbeeren die schwere oder Dauer der Grippe verringert haben. Und obwohl einige der Arbeit vor Macknin’s war gut gestaltet und unterstützt dieses pflanzliche Heilmittel als hilfreiche grippehilfe, zumindest einige — und möglicherweise alle — dieser Studien wurden von Holunder Behandlung Hersteller finanziert.,Macknin sagt ein Holunder-Ergänzung Unternehmen sein team mit Ihren Produkten und eine placebo-version kostenlos zur Verfügung gestellt, aber das Unternehmen wasn’t in der Forschung darüber hinaus beteiligt.

Macknins Studie ist die bisher größte an Holunderbeeren, wobei 87 influenza-Patienten den gesamten Behandlungsverlauf abschließen. Die Teilnehmer der Studie waren auch willkommen, Tamiflu zu nehmen, aus ethischen Gründen, da das team didn’t wollte niemanden von einer bewährten grippetherapie ausschließen., Zusätzlich nahm jeder Teilnehmer entweder eine Flasche Holundersirup oder das placebo mit nach Hause, mit Anweisungen, Wann und wie es einzunehmen ist. Das Forschungsteam rief die Teilnehmer jeden Tag zu einer symptomprüfung an und erinnerte Sie daran, Ihre medication.By es stellte sich jedoch heraus, dass ein höherer Prozentsatz der Patienten, denen Holundersirup verabreicht wurde, eine grippeimpfung erhalten hatte und sich auch für die Einnahme von Tamiflu entschied. Da die Impfung die schwere der Infektion bei Empfängern reduzieren kann, die immer noch mit der Grippe zu kämpfen haben, operierte die Studie zufällig zugunsten derjenigen, die das pflanzliche Heilmittel Einnahmen, sagt Macknin., Diese Patienten hätten wegen Tamiflu und Impfung eine kürzere, weniger Intensive Krankheit behandeln können.

€œEverything wurde gestapelt, um es besser [für die elderberry-Gruppe], †' Macknin sagt, “and es stellte sich heraus, das gleiche.” die Forscher fanden keinen Unterschied in der Krankheitsdauer oder schwere zwischen den Holunder und placebo-Gruppen. Bei der Analyse der Daten stellte das team auch fest, dass diejenigen, die sich mit der Kräuterbehandlung befassten, möglicherweise schlechter waren als diejenigen, die mit dem placebo behandelt wurden., Das Potenzial, dass diese intervention tatsächlich Schaden anrichtet, anstatt influenza-Patienten zu helfen, erklärt, warum Macknin der Meinung ist, dass die Therapie weiterer Forschung Bedarf.Aber erwarte nicht, dass diese Arbeit bald passiert. Forscher stehen vor einer Reihe von Herausforderungen, wenn es darum geht, die Wirksamkeit pflanzlicher Heilmittel zu untersuchen. Für den Anfang gibt es wenig finanziellen Anreiz zu untersuchen, ob Sie tatsächlich funktionieren.

Pflanzenprodukte sind schwierig zu patentieren,was Sie für Pharmaunternehmen oder Forschungsorganisationen weniger lukrativ macht., Darüber hinaus Untersuchungen, die versuchen, eine vorgeschlagene Therapie als wirksames Medikament zu beweisen †"wie Macknin Und sein team erreicht â€" teuer sind, sagt Macknin. Diese Projekte benötigen FDA-Aufsicht und zusätzlichen Papierkram, Komponenten, die die Studienkosten erhöhen. €œIt’s außerordentlich teuer und there’s kein Geld in ihm für jedermann, †' Macknin sagt.Sprechen Sie mit Ihrem Doktorultimately, Forschung über Holunder-Therapien für grippepatienten ist eine gemischte Tasche, und verdient mehr Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern., Wenn Sie jedoch immer noch Holunderbeeren Behandlungen für die Grippe mit Ihrem Arzt diskutieren wollen, that’s ein Gespräch, das Sie sich wohl fühlen sollten, sagt Erica McIntyre, ein Experte für Gesundheits-und umweltpsychologie an der School of Public Health an der University of Technology Sydney konzentriert. Navigieren, was Forschung sagt über eine bestimmte Kräutermedizin ist eine Herausforderung für Patienten und Heilpraktiker gleichermaßen.

Der Prozess wird durch die Palette ähnlich klingender Produkte auf dem Markt, denen standardisierte Inhaltsstoffe fehlen, komplexer, sagt McIntyre., Aber wenn ärzte Patienten beurteilen oder beschämen, weil Sie nach nicht-konventionellen Eingriffen im Gesundheitswesen gefragt haben, kann die Reaktion die Menschen distanzieren und Sie potenziell unbewiesenen Behandlungen näher bringen. Schlimmer noch, diese Personen könnten anfangen, Ihre pflanzlichen Heilmittel geheim zu halten. €œIt ist, dass die Angst, für die Verwendung dieses Medikaments beurteilt zu werden, †œ McIntyre sagt, dass bis zu 50 Prozent der Menschen, die pflanzliche Behandlungen treibt diese Informationen von ärzten zu verweigern. That’s eine gefährliche Wahl, da einige pflanzliche und traditionelle Medikamente interagieren können und gesundheitliche Probleme verursachen.,Wenn ein Arzt jemanden beschämt über alternative Medikamente zu Fragen, it’s wahrscheinlich Zeit, einen neuen Arzt zu finden, sagt McIntyre.

Suchen Sie jemanden, der auf Ihre Bedenken hören †" ob es ist, dass Sie traditionelle Behandlungen haven’t für Sie gearbeitet fühlen, oder dass Sie didn’t wie die Nebenwirkungen, die beiden häufigsten Gründe, die Menschen verfolgen Kräuterbehandlungen in Erster Linie., “You’re nicht unbedingt auf der Suche nach einem Arzt, der Sie tun lassen, was Sie wollen, ” McIntyre sagt, “but, dass Sie tatsächlich betrachten Sie als patient, Ihre Behandlungsmöglichkeiten und Ihre behandlungsprioritäten, und kommunizieren in einer Art und Weise that’s unterstützend.” und wenn ein Arzt schlägt vor, dass Sie eine Behandlung you’re interessiert vermeiden, Fragen Sie, warum. Sie haben im Allgemeinen einen guten Grund, sagt McIntyre.Denn jetzt wissen, dass selbst wenn Ihr Arzt doesn’T unterstützen Sie die Einnahme von Holunder, gibt es andere bewährte vorbeugende Maßnahmen, die Ihre Zeit Wert sind †" wie die Grippe Schuss., Jeder sechs Monate oder älter sollte es bekommen, sagt Macknin, und halten Sie sich an die Protokolle we’re verwendet zu Folgen COVID-19-Infektionen zu verhindern, wie soziale Distanzierung, maskentragen und Händewaschen. Diese Maßnahmen helfen auch, grippeübertragung zu verhindern, zu †" etwas, so weit, kein elderberry supplement-Paket behaupten kann.Die jährliche influenza-Saison droht die COVID-19-Pandemie doppelt tödlich zu machen, aber ich glaube, dass dies isn’T unvermeidlich.Es gibt zwei Häufig gegebenen Impfstoffe †" Pneumokokken-Impfstoff und Hib-Impfstoff â€", die gegen bakterielle Pneumonien schützen., Diese Bakterien komplizieren sowohl influenza als auch COVID-19 und führen Häufig zum Tod. Meine Untersuchung der krankheitstrends und Impfraten lässt mich glauben, dass eine breitere Anwendung der Pneumokokken-und Hib-Impfstoffe vor den schlimmsten Auswirkungen einer COVID-19-Krankheit schützen könnte.Ich bin ein Immunologe und Physiologe, der sich für die Auswirkungen kombinierter Infektionen auf die Immunität interessiert., Ich habe meine Einsicht erreicht, indem ich zwei scheinbar nicht Verwandte Rätsel gegenübergestellt habe.

Säuglinge und Kinder bekommen SARS-CoV-2, das virus, das COVID-19 verursacht, aber sehr selten ins Krankenhaus eingeliefert wird oder stirbt. Und Fallzahlen und Sterblichkeitsraten von COVID-19 variieren stark von nation zu nation und Stadt zu Stadt, noch bevor die Sperrung begann. Ich fragte mich, warum.Eines nachts wachte ich mit einer möglichen Antwort auf. Impfraten.

Die meisten Kinder, beginnend im Alter von zwei Monaten, sind gegen zahlreiche Krankheiten geimpft. Erwachsene weniger. Und sowohl die Impfraten bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen variieren weltweit stark., Könnten Unterschiede in den Impfraten gegen eine oder mehrere Krankheiten Unterschiede in DEN covid-19-Risiken erklären?. Als jemand, der zuvor andere Pandemien wie die Große Grippepandemie von 1918-19 und AIDS untersucht hatte und mit Impfstoffen gearbeitet hat, hatte ich einen starken hintergrund, um die relevanten Daten aufzuspüren, um meine Hypothese zu testen.,Pneumokokken-Impfraten Korrelieren mit Niedrigeren COVID-19-Fällen und Todesfällen und sammelten nationale und einige lokale Daten zu Impfraten gegen influenza, polio, Masern-mumps-Röteln (MMR), Diphtherie-tetanus-pertussis (DTP), Tuberkulose (BCG), Pneumokokken und Haemophilus influenzae Typ B (Hib).

Ich korrelierte Sie mit COVID-19-fallraten und Todesraten für 24 Nationen, die ungefähr zur gleichen Zeit Ihre COVID-19-Ausbrüche erlebt hatten. Ich kontrollierte für Faktoren wie Prozentsatz der Bevölkerung, die fettleibig waren, Diabetiker oder ältere Menschen.,Ich fand heraus, dass nur Pneumokokken-Impfstoffe einen statistisch signifikanten Schutz gegen COVID-19 bieten. Nationen wie Spanien, Italien, Belgien, Brasilien, Peru und Chile mit den höchsten COVID-19-raten pro million haben die ärmsten Pneumokokken-Impfraten sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen. Nationen mit den niedrigsten raten von COVID-19 †" Japan, Korea, Dänemark, Australien und Neuseeland – haben die höchsten raten von Pneumokokken-Impfung bei Säuglingen und Erwachsenen.,Eine kürzlich durchgeführte (noch nicht von Experten begutachtete) preprint-Studie von Forschern der Mayo Clinic hat auch über sehr starke Assoziationen zwischen Pneumokokken-Impfung und Schutz vor COVID-19 berichtet.

Dies gilt insbesondere für minderheitspatienten, die die Hauptlast der coronavirus-Pandemie tragen. Der Bericht legt auch nahe, dass andere Impfstoffe oder impfstoffkombinationen wie Hib und MMR ebenfalls Schutz bieten können.Diese Ergebnisse sind wichtig, weil in den USA,, kindheit Impfung gegen Pneumokokken †"die schützt vor Streptococcus pneumoniae Bakterien â€" variiert je nach Staat von 74% bis 92%. Obwohl die CDC allen Erwachsenen zwischen 18 und 64 Jahren in Risikogruppen für COVID-19 und allen Erwachsenen über 65 Jahren eine pneumokokkenimpfung empfiehlt, tun dies nur 23% der Erwachsenen mit hohem Risiko und 64% der über 65-jährigen.In ähnlicher Weise, obwohl die CDC empfiehlt, bei allen Säuglingen und einigen Erwachsenen mit hohem Risiko gegen Haemophilus influenzae Typ B (Hib) geimpft werden, nur 80,7% der Kinder in den USA und eine Handvoll von immungeschwächten Erwachsenen waren., Pneumokokken-und Hib-Impfraten sind in minderheitenpopulationen in den USA und in Ländern, die von COVID-19 stärker betroffen sind als die USA, signifikant niedriger. Basierend auf diesen Daten befürworte ich eine Universelle Pneumokokken-und Hib-Impfung bei Kindern, gefährdeten Erwachsenen und allen Erwachsenen über 65 Jahren, um einer schweren COVID-19-Krankheit vorzubeugen.Links.

Kombinierte raten von pneumokokkenimpfungen im Kindesalter und Erwachsenen (über 65) (von möglichen 200). Rechts. Fälle (pro million) Bevölkerung von COVID-19 bei etwa 90 Tagen nach der Pandemie für 24 Nationen., Nationen mit hohen Pneumokokken-Impfraten haben niedrige covid-19-fallraten. (Credit.

CC BY-SA) Wie Pneumokokken-Impfung Schützt vor COVID-19schutz gegen schwere COVID-19-Krankheit durch Pneumokokken-und Hib-Impfstoffe ist aus mehreren Gründen sinnvoll. Erstens zeigen neuere Studien, dass die Mehrheit der hospitalisierten COVID-19-Patienten und in einigen Studien fast alle mit Streptokokken infiziert sind, die pneumokokkenpneumonien, Hib oder andere lungenentzündungserregende Bakterien verursachen., Pneumokokken-und Hib-Impfungen sollten coronavirus-Patienten vor diesen Infektionen schützen und somit das Risiko einer schweren Lungenentzündung erheblich senken.Ich fand auch, dass Pneumokokken -, Hib-und möglicherweise Röteln-Impfstoffe spezifischen Schutz gegen das SARS-CoV-2-virus verleihen können, die covid-19 durch “molecular Mimikry verursacht.”Molekulare Mimikry tritt auf, wenn das Immunsystem denkt, dass eine Mikrobe wie eine andere aussieht., In diesem Fall sehen Proteine, die in Pneumokokken-Impfstoffen und in geringerem Maße auch in hib-und rötelnimpfstoffen vorkommen, wie mehrere Proteine aus, die vom SARS-CoV-2-virus produziert werden.Zwei dieser Proteine, die in Pneumokokken-Impfstoffen gefunden werden, ahmen die spike-und Membranproteine nach, die es dem virus ermöglichen, Zellen zu infizieren. Dies deutet darauf hin, dass eine Pneumokokken-Impfung eine SARS-CoV-2-Infektion verhindern kann. Zwei weitere Nachahmungen sind das nukleoprotein und die replikase, die die Virusreplikation Steuern., Diese Proteine werden nach einer Virusinfektion hergestellt, in diesem Fall kann eine Pneumokokken-Impfung die SARS-CoV-2-Replikation kontrollieren, aber nicht verhindern.In jedem Fall bieten diese Impfstoffe möglicherweise einen proxy-Schutz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion, den wir jetzt implementieren können, noch bevor wir einen bestimmten virusimpfstoff haben.

Ein solcher Schutz ist möglicherweise nicht vollständig. Die Menschen leiden möglicherweise immer noch unter einer geschwächten version von COVID-19, sind aber wie die meisten Säuglinge und Kinder vor den schlimmsten Auswirkungen der Infektion geschützt.,Bekämpfung von Influenza-bedingten Pneumonien Während der COVID-19-Pandemie obwohl der spezifische Schutz, den diese anderen Impfstoffe gegen COVID-19 bieten, noch nicht in einer klinischen Studie getestet wurde, plädiere ich aus einem weiteren, gut validierten Grund für eine breitere Implementierung der Pneumokokken-und Hib-Impfung.Pneumokokken-und Hib-Pneumonien †"beide verursacht durch Bakterien â€" sind die Haupttodesursachen nach viraler influenza. Das Influenzavirus verursacht selten direkt den Tod. Meistens macht das virus die Lunge anfälliger für bakterielle Pneumonien, die tödlich sind., Dutzende von Studien auf der ganzen Welt haben gezeigt, dass eine Erhöhung der Pneumokokken-und Hib-Impfung die influenza-bedingten Pneumonien dramatisch senkt.Ähnliche Studien zeigen, dass der Preis für die Verwendung dieser Impfstoffe durch Einsparungen aufgrund niedrigerer Influenza-bedingter Krankenhausaufenthalte, intensiveinweisungen und Todesfälle ausgeglichen wird.

Im Zusammenhang mit COVID-19 würde eine Senkung der Influenza-bedingten Krankenhauseinweisungen und intensiveinweisungen Ressourcen zur Bekämpfung des coronavirus freisetzen, unabhängig davon, welche Auswirkungen diese Impfstoffe auf SARS-CoV-2 selbst haben könnten., Meiner Meinung nach ist das ein Gewinn scenario.In kurz gesagt, wir müssen nicht auf einen SARS-CoV-2-Impfstoff warten, um COVID-19 zu verlangsamen.Ich glaube, dass wir jetzt handeln können und sollten, indem wir das coronavirus mit allen uns zur Verfügung stehenden Mitteln bekämpfen, einschließlich influenza -, Hib -, Pneumokokken-und möglicherweise rötelnimpfungen.Die Vorbeugung von Pneumokokken-und Hib-Komplikationen bei influenza und COVID-19 und möglicherweise die Impfung gegen SARS-CoV-2 selbst hilft jedem. Die Verabreichung dieser bereits verfügbaren und gut getesteten Pneumokokken-und Hib-Impfstoffe an Menschen spart Geld, indem Krankenhausbetten und Intensivstationen freigegeben werden., Es wird auch die öffentliche Gesundheit verbessern, indem es die Ausbreitung mehrerer Infektionen verringert und die Wirtschaft durch die Pflege einer gesünderen Bevölkerung ankurbelt.Robert Root-Bernstein ist Professor für Physiologie an der Michigan State University. Dieser Artikel wurde ursprünglich auf dem Gespräch unter einer Creative Commons liscense veröffentlicht Lesen Sie das original hier..

Lipitor diabetes risiko

Heads Up-Änderungen Kommen April lipitor preise vergleichen 2021 Wieder einmal ändert NYS die Art und Weise Menschen ohne Medicare lipitor diabetes risiko Zugang verschreibungspflichtige Medikamente. Seit Oktober 2011 erhalten die meisten Menschen, die keine Medicare haben, Ihre Medikamente über Ihren Medicaid managed care plan. Zu dieser Zeit wurde dieser drogenvorteil in das Medicaid managed care benefit-Paket "eingearbeitet"., Vor diesem Datum, Menschen in einem Medicaid managed care plan eingeschrieben erhalten alle Ihre Gesundheit durch den plan, aber verwendet Ihre regelmäßige Medicaid Karte, um alle Medikamente auf der staatlichen Formel auf einer lipitor diabetes risiko "Gebühr für service" basis zugreifen, ohne eine eingeschränkte apothekennetzwerk nutzen oder mit managed care plan Regeln einhalten. Im April 2021-Im NYs-Budget, das im April 2020 verabschiedet wurde, wurde die Apotheke profitieren "geschnitzt" von "mainstream" Medicaid managed care plans., Das bedeutet, dass die Mitglieder von managed care plans außerhalb Ihres plans auf Ihre Medikamente zugreifen, anders als der rest Ihrer medizinischen Versorgung, die von in-network-Anbietern abgerufen wird.

Wie Verschreibungspflichtige Medikamente werden durch Managed Care plans No Erhalten-Bis April 2020 WIE DEFINIEREN MANAGED CARE PLANS den APOTHEKENVORTEIL für VERBRAUCHER?. Die Medicaid Apotheke nutzen umfasst alle FDA zugelassene verschreibungspflichtige lipitor diabetes risiko Medikamente, sowie einige over-the-counter-Medikamente und medizinische Versorgung. Unter Medicaid managed care. Planformulare werden vergleichbar sein, aber nicht das gleiche wie die Medicaid formulary., Managed-care-Pläne sind erforderlich, lipitor diabetes risiko um Drogen-Floskeln, die “comparable”, um die Medicaid fee-for-service-Formelsammlung.

Planformulare müssen nicht alle Medikamente enthalten, die in der Gebühr für die leistungsformel aufgeführt sind, aber Sie müssen generische oder therapeutische äquivalente aller Medicaid-Medikamente enthalten. Der Apothekenvorteil wird nach plan variieren. Jeder plan hat seine eigene formelhafte und medikamentenbezogene lipitor diabetes risiko Politik wie Vorherige Genehmigung und schritttherapie. Apothekennetze können sich auch von plan zu plan unterscheiden.

Verschreibungspflichtige Medikamente gelten in bestimmten medikamentenklassen., Prescriber vorherrscht applys auf medizinisch notwendige precription Drogen in den lipitor diabetes risiko folgenden Klassen. Atypische Antipsychotika, Antidepressiva, Anti-retrovirale, Anti-Ablehnung, Anfall, Epilepsie, endokrine, hämotologische und immunologische Therapeutika. Die verschreibungspflichtigen müssen nachweisen, dass Sie eine angemessene berufsbeurteilung haben und Pläne vorlegen, die Informationen und/oder klinische Unterlagen enthalten. Apotheke Profitieren Website-Informationen http://mmcdruginformation.nysdoh.suny.edu/-- Diese website bietet sehr hilfreiche Informationen auf einem plan-plan-Grundlage zu Apotheke Netzwerken und Drogen-Floskeln., Das Gesundheitsministerium plant, in Naher lipitor diabetes risiko Zukunft Kapazitäten für interaktive Suchanfragen aufzubauen, die einen Vergleich der flächendeckenden Versorgung ermöglichen.

Standardisiertes Formular für die Vorautorisierung (PA) -- Das Gesundheitsministerium arbeitete mit verwalteten versorgungsplänen, anbieterorganisationen und anderen staatlichen stellen zusammen, um ein Standardformular für die Vorautorisierung für die Apotheke in Medicaid managed care zu entwickeln. Das Formular wird im Juli 2013 auf der Apothekeninformations-Website veröffentlicht., Versandhandel Drogen-Medicaid managed care Mitglieder können Versandhandel/spezialdrogen in jedem retail network Apotheke erhalten, solange das retail network Apotheke stimmt einem Preis, der vergleichbar ist mit dem Versandhandel / Spezial Apotheke Preis. KÖNNEN VERBRAUCHER PLÄNE AUSTAUSCHEN, UM ZUGANG lipitor diabetes risiko ZU DROGEN ZU BEKOMMEN?. Die änderung von Plänen ist oft eine wirksame Strategie für Verbraucher, die sowohl für Medicaid als auch für Medicare (dual eligibibles) in Frage kommen, die Ihren apothekendienst über Medicare Teil D erhalten., Medicaid Verbraucher haben diese option nur in den begrenzten Umständen während des ersten Jahres der Registrierung in managed care.

Medicaid managed-care-Kursteilnehmer können lipitor diabetes risiko nur verlassen, und an einem plan innerhalb der ersten 90 Tage, bei einem Gesundheits-plan. Nachdem die 90 Tage abgelaufen sind, sind die Anmeldungen “locked in†â dem plan für den rest des Jahres. Verbraucher können Pläne während der Sperre nur aus gutem Grund wechseln. Die Apotheke nutzen änderungen gelten nicht als gute Ursache lipitor diabetes risiko.

Nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung können Medicaid managed care enrollees Pläne jederzeit wechseln., Verbraucher SOLLTEN versuchen, mit Ihren Anbietern zusammenzuarbeiten, um die plananforderungen für die Vorherige Zulassung oder schritttherapie oder andere anwendungskontrollanforderungen zu erfüllen. Wenn der plan noch immer den Zugang verweigert, können Verbraucher überprüfungsprozesse speziell für managed care verfolgen und gleichzeitig eine faire lipitor diabetes risiko Anhörung verfolgen. Alle Pläne sind erforderlich, um ein internes und externes überprüfungsverfahren für Beschwerden und Beschwerden von dienstverweigerungen beizubehalten. Einige Pläne können spezielle Verfahren für drogenverweigerungen entwickeln., Informationen über diese Verfahren sollten in den Handbüchern der Mitgliedstaaten enthalten sein.

Ab dem 1 lipitor diabetes risiko. April 2018 erhalten Medicaid managed care enrollees, deren plan die Vorherige Genehmigung eines verschreibungspflichtigen Medikaments verweigert oder ein zugelassenes Medikament abgesetzt hat, eine Erste Mitteilung zur Unerwünschten Bestimmung aus dem plan - Siehe Model Denial IAD Notice und IAD Notice to Reduce, Suspend or Stop Services. Eine nachteilige Entscheidung wird als" Endgültige Nachteilige Bestimmung " oder FAD bezeichnet., Siehe model Denial FAD Notice und FAD Notice, um Dienste zu Reduzieren, Auszusetzen oder lipitor diabetes risiko zu Stoppen. Die enroll hat das Recht, eine faire Anhörung zu beantragen, um ein FAD zu beschweren.

Die Anmelderin kann VOR Eingang des FAD nur dann eine angemessene Anhörung beantragen, wenn der plan die FAD nicht innerhalb der vorgeschriebenen Frist von 30 Kalendertagen in standardbeschwerden und 72 Stunden in beschleunigten Rechtsbehelfen übermittelt. Der plan kann die Frist für standard-und beschleunigte Rechtsbehelfe um bis zu 14 Tage verlängern, wenn weitere Informationen erforderlich sind und es im Interesse der Einschreibung ist., WENN ein lipitor diabetes risiko Anmelder einen Planbeschwerdeantrag und dann eine faire Anhörung beantragt, weil der Zugang zu einem Medikament reduziert oder beendet wurde, hat der Anmelder das Recht, die Fortsetzung (Fortsetzung des Zugangs zu dem betreffenden Medikament) zu unterstützen, während er auf den Planbeschwerdeantrag und dann auf die faire Anhörung wartet. Die Anmelderin muss die Planbeschwerde und dann die Faire Anhörung vor dem wirksamkeitstag der IAD-und FAD-Bekanntmachungen beantragen, was eine sehr kurze Zeit ist - nur 10 Tage inklusive Versandzeit. Mehr über die änderungen in den Verwalteten Pflegeappellen erfahren Sie hier., Obwohl dieser Artikel sich auf die Managed Long Term Care konzentriert, gelten die neuen appelle auch für die Mainstream Medicaid managed care.

Anmeldungen, die in lipitor diabetes risiko den ersten 90 Tagen der Einschreibung oder nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung sind, haben auch die Möglichkeit, Pläne zu wechseln, um den Zugang zu Ihren Medikamenten zu verbessern. Verbraucher, die Probleme mit dem Zugang zu verschreibungspflichtigen Medikamenten haben, sollten immer eine Beschwerde beim State Department of Health’s Managed Care Hotline, Nummer unten aufgeführt., Medicaid-Empfänger, die noch nicht in einem Medicaid Managed Care-Programm sind, UND die nicht Medicare Teil D haben, deckt das Medicaid Pharmazie-Programm die meisten Ihrer verschreibungspflichtigen Medikamente und wählen Sie nicht verschreibungspflichtige Medikamente und medizinische Versorgung für Familiengesundheit Plus Einschreibungen. Bestimmte Drogen / drogenkategorien verlangen von den verschreibern eine Vorherige Genehmigung., Dazu gehören Markennamen Medikamente, die eine generische alternative unter New Yorks obligatorischen Generika-Programm haben oder verschriebene lipitor diabetes risiko Medikamente, die nicht auf New Yorks bevorzugte drogenliste. Die vollständige Medicaid-Formel kann auf der eMedNY-website gesucht werden.

Auch in Gebühr für Service Medicaid, müssen verschreibende Vorherige Genehmigung vor der Verschreibung nicht bevorzugte Medikamente erhalten, sofern nicht anders angegeben. Eine Vorherige lipitor diabetes risiko Genehmigung ist für Originalrezepte erforderlich, nicht Nachfüllungen. Eine Vorherige Genehmigung gilt für die Originalausgabe und bis zu fünf Nachfüllungen innerhalb der nächsten sechs Monate., Klicken Sie hier für weitere Informationen zum vorherigen Autorisierungsprozess https://de.toto.com/lipitor-arzneimittelpreise/ von NY. Das New York State Board of Pharmacy veröffentlicht eine lipitor diabetes risiko jährliche Liste der 150 am häufigsten verschriebenen Medikamente in den häufigsten Mengen.

Das State Department of Health sammelt einzelhandelspreisinformationen über diese Medikamente aus Apotheken, die am Medicaid-Programm teilnehmen. Klicken Sie hier, um nach einem bestimmten Medikament aus der Liste der am häufigsten verschriebenen Medikamente zu suchen und diese Seite kann Ihnen auch die Standorte der Apotheken, die dieses Medikament sowie deren Kosten bieten., Klicken Sie hier, um New York State Medicaidâ € ™s Apotheke Anbieter Handbuch zu sehen. WER SIE ANRUFEN KÖNNEN, um HILFE Community Health Advocates-Hotline lipitor diabetes risiko. 1-888-614-5400 New York State Department of Health Managed-Care-Hotline.

1-800-206-8125 (Mo lipitor diabetes risiko. - FR. 8:30 am - 4:30 pm) New York State Department of Insurance. 1-800-400-8882 New lipitor diabetes risiko York State Attorney General ' s Health Care Bureau.

1-800-771-7755Haitian Personen und Einwanderer aus einigen anderen Ländern, die sich beworben haben für den Temporären Geschützten Status (TPS) haben möglicherweise Anspruch auf öffentliche Krankenversicherung im Staat New York., 2019 updates - die Trump-Regierung hat Schritte unternommen, um TPS-status zu beenden. Zwei Gerichte haben vorübergehend die Kündigung von TPS angeordnet, eines im April 2019 im Bundesstaat New York und eines im Oktober 2018 in Kalifornien. August 2019 in einem Berufungsgericht argumentiert, was die LA Times berichtete, sah wahrscheinlich aus, um die bundesklage zu unterstützen, die TPS beendet lipitor diabetes risiko. Siehe US Immigration Website auf TPS-General TPS website mit links zu status in allen Ländern, einschließlich HAITI.

Siehe auch Pew Research März 2019 Artikel., Gerichte Blockieren Änderungen In der gebührenregel - siehe hier updates Zur Gebührenregel, die lipitor diabetes risiko im Oktober 2019 durch bundesgerichtsurteile blockiert wurde. Lesen Sie hier mehr über diese änderung der Gebührenordnung. Was ist Temporärer Schutzstatus?. TPS ist ein vorübergehender Einwanderungsstatus, der berechtigten Personen eines bestimmten Landes gewährt wird, das vom Department of Homeland Security benannt wurde, weil schwerwiegende vorübergehende Bedingungen in diesem Land, wie bewaffnete Konflikte oder Umweltkatastrophen, Menschen aus diesem Land daran hindern, sicher zurückzukehren., Januar 2010 stellten die Vereinigten Staaten lipitor diabetes risiko fest,dass Personen aus Haiti TPS wegen des verheerenden Erdbebens vom 12.

TPS gibt undokumentierten Haitianischen Bewohnern, die am 12. Januar 2010 in den USA lebten, Schutz vor gewaltsamer Abschiebung und erlaubt Ihnen, legal lipitor diabetes risiko zu arbeiten. Es ist wichtig zu beachten, dass die USA TPS auch Personen aus anderen Ländern gewähren, darunter Personen aus El Salvador, Honduras, Nicaragua, Somalia und Sudan., TPS und Öffentliche Krankenversicherung TPS Bewerber mit Wohnsitz in New York sind für Medicaid und Family Health Plus, solange Sie auch die einkommensanforderungen für diese Programme erfüllen. In New York gelten Bewerber für TPS als PRUCOL Immigranten (Dauerhaft Wohnhaft unter Farbe des Gesetzes) für Zwecke der medizinischen Hilfe Anspruch und damit die Einwanderungsstatus Anforderungen für Medicaid, Family Health Plus, und die Familienplanung Benefit-Programm erfüllen., Fast alle Kinder in New York bleiben für Child Health Plus einschließlich TPS-Bewerber und Kinder, die Einwanderungsstatus fehlt.

Weitere lipitor diabetes risiko Informationen zur zuwandererberechtigung für die öffentliche Krankenversicherung in New York finden Sie unter 08 GIS MA/009 und die beigefügte Tabelle. Wo kann man Beantragen, Was zu Bringenindividuen, die sich für TPS beworben haben, müssen mehrere Dokumente mitbringen, um Ihre Berechtigung für die öffentliche Krankenversicherung zu beweisen., Personen müssen bringen. 1) Nachweis lipitor diabetes risiko der Identität. 2) Nachweis des Wohnsitzes in New York.

3) Nachweis des Einkommens. 4) Nachweis der Anwendung für lipitor diabetes risiko TPS. 5) Nachweis, dass US-Staatsbürgerschaft und Einwanderungsdienste (USCIS) den Antrag auf TPS erhalten hat. Kostenlose Kommunikationshilfe Alle Bewerber für die öffentliche Krankenversicherung, einschließlich der Haitianischen kreolischen Sprecher, haben ein Recht auf Hilfe in einer Sprache, die Sie verstehen können.

Alle Medicaid-Büros und einschreibebüros sind verpflichtet, jedem, der nicht effektiv auf Englisch kommunizieren kann, Kostenlose übersetzungs-und Dolmetschdienste anzubieten., Ein zweisprachiger Mitarbeiter lipitor diabetes risiko oder Dolmetscher, ob persönlich oder telefonisch, muss in allen Interaktionen mit dem Büro zur Verfügung gestellt werden. Wichtige Dokumente wie Medicaid-Anträge sollten entweder mündlich oder schriftlich übersetzt werden. Dolmetscherdienste müssen kostenlos angeboten lipitor diabetes risiko werden, und Bewerber, die Dolmetscherdienste benötigen, dürfen nicht unangemessen länger warten als englischsprachige Bewerber. Ein Antragsteller darf niemals aufgefordert werden, einen eigenen Dolmetscher mitzubringen., Die New York Immigration Coalition (NYIC) hat eine Liste von Agenturen, Anwaltskanzleien und law schools zusammengestellt, die auf die Tragödie in Haiti und die Benennung Haitis für den Vorübergehenden Schutzstatus reagieren.

Eine Kopie der Liste wird auf der NYIC’s website unter http://www.thenyic.org. O USCIS TPS website mit Links zu status in allen Ländern, einschließlich HAITI., o für Informationen über die Berechtigung für öffentliche krankenversicherungsprogramme rufen Sie Die legal lipitor diabetes risiko Aid Society’s Benefits Hotline 1-888-663-6880 dienstags, mittwochs und donnerstags. 9. 30 - lipitor diabetes risiko 12.

30 Uhr für EINWANDERUNGSHILFE. KONTAKTIEREN Sie Die New York State New Americans Hotline für eine überweisung an eine Organisation, um Sie zu beraten. 212-419-3737 Montag-Freitag von 9.00 bis 20.00 Uhr Samstag-Sonntag von 9.00 bis 17.00 Uhr, Oder rufen Sie gebührenfrei in New York State bei 1-800-566-7636 bitte sehen Sie diese fact sheets und Websites von nationalen Organisationen für weitere Informationen über die neuen public CHARGE Regeln. Druckbare Fact Sheets für die Verteilung Dieser Artikel wurde von Der New York Immigration Coalition, Empire Justice Center und der Health Law Unit der Legal Aid Society co-authored.

1/29/10, aktualisiert 3/1/10, aktualisiert 8/15/19 von NY Legal Assistance Group.

Heads Up-Änderungen Kommen April 2021 Wieder einmal wie kann ich lipitor kaufen ändert NYS die Art und Weise https://de.toto.com/lipitor-arzneimittelpreise/ Menschen ohne Medicare Zugang verschreibungspflichtige Medikamente. Seit Oktober 2011 erhalten die meisten Menschen, die keine Medicare haben, Ihre Medikamente über Ihren Medicaid managed care plan. Zu dieser Zeit wurde dieser drogenvorteil in das Medicaid managed care benefit-Paket "eingearbeitet"., Vor diesem Datum, Menschen in einem Medicaid managed care plan eingeschrieben erhalten alle Ihre Gesundheit durch den plan, aber verwendet Ihre regelmäßige Medicaid Karte, um alle Medikamente auf der staatlichen Formel auf einer "Gebühr für service" basis zugreifen, wie kann ich lipitor kaufen ohne eine eingeschränkte apothekennetzwerk nutzen oder mit managed care plan Regeln einhalten.

Im April 2021-Im NYs-Budget, das im April 2020 verabschiedet wurde, wurde die Apotheke profitieren "geschnitzt" von "mainstream" Medicaid managed care plans., Das bedeutet, dass die Mitglieder von managed care plans außerhalb Ihres plans auf Ihre Medikamente zugreifen, anders als der rest Ihrer medizinischen Versorgung, die von in-network-Anbietern abgerufen wird. Wie Verschreibungspflichtige Medikamente werden durch Managed Care plans No Erhalten-Bis April 2020 WIE DEFINIEREN MANAGED CARE PLANS den APOTHEKENVORTEIL für VERBRAUCHER?. Die Medicaid Apotheke nutzen umfasst alle FDA zugelassene verschreibungspflichtige Medikamente, sowie einige over-the-counter-Medikamente wie kann ich lipitor kaufen und medizinische Versorgung.

Unter Medicaid managed care. Planformulare werden vergleichbar sein, aber nicht das gleiche wie die Medicaid wie kann ich lipitor kaufen formulary., Managed-care-Pläne sind erforderlich, um Drogen-Floskeln, die “comparable”, um die Medicaid fee-for-service-Formelsammlung. Planformulare müssen nicht alle Medikamente enthalten, die in der Gebühr für die leistungsformel aufgeführt sind, aber Sie müssen generische oder therapeutische äquivalente aller Medicaid-Medikamente enthalten.

Der Apothekenvorteil wird nach plan variieren. Jeder plan hat seine wie kann ich lipitor kaufen eigene formelhafte und medikamentenbezogene Politik wie Vorherige Genehmigung und schritttherapie. Apothekennetze können sich auch von plan zu plan unterscheiden.

Verschreibungspflichtige Medikamente gelten in bestimmten wie kann ich lipitor kaufen medikamentenklassen., Prescriber vorherrscht applys auf medizinisch notwendige precription Drogen in den folgenden Klassen. Atypische Antipsychotika, Antidepressiva, Anti-retrovirale, Anti-Ablehnung, Anfall, Epilepsie, endokrine, hämotologische und immunologische Therapeutika. Die verschreibungspflichtigen müssen nachweisen, dass Sie eine angemessene berufsbeurteilung haben und Pläne vorlegen, die Informationen und/oder klinische Unterlagen enthalten.

Apotheke Profitieren Website-Informationen http://mmcdruginformation.nysdoh.suny.edu/-- Diese website bietet sehr wie kann ich lipitor kaufen hilfreiche Informationen auf einem plan-plan-Grundlage zu Apotheke Netzwerken und Drogen-Floskeln., Das Gesundheitsministerium plant, in Naher Zukunft Kapazitäten für interaktive Suchanfragen aufzubauen, die einen Vergleich der flächendeckenden Versorgung ermöglichen. Standardisiertes Formular für die Vorautorisierung (PA) -- Das Gesundheitsministerium arbeitete mit verwalteten versorgungsplänen, anbieterorganisationen und anderen staatlichen stellen zusammen, um ein Standardformular für die Vorautorisierung für die Apotheke in Medicaid managed care zu entwickeln. Das Formular wird im Juli 2013 auf der Apothekeninformations-Website veröffentlicht., Versandhandel Drogen-Medicaid managed care Mitglieder können Versandhandel/spezialdrogen in jedem retail network Apotheke erhalten, solange das retail network Apotheke stimmt einem Preis, der vergleichbar ist mit dem Versandhandel / Spezial Apotheke Preis.

KÖNNEN VERBRAUCHER PLÄNE AUSTAUSCHEN, UM ZUGANG ZU wie kann ich lipitor kaufen DROGEN ZU BEKOMMEN?. Die änderung von Plänen ist oft eine wirksame Strategie für Verbraucher, die sowohl für Medicaid als auch für Medicare (dual eligibibles) in Frage kommen, die Ihren apothekendienst über Medicare Teil D erhalten., Medicaid Verbraucher haben diese option nur in den begrenzten Umständen während des ersten Jahres der Registrierung in managed care. Medicaid managed-care-Kursteilnehmer können nur verlassen, und wie kann ich lipitor kaufen an einem plan innerhalb der ersten 90 Tage, bei einem Gesundheits-plan.

Nachdem die 90 Tage abgelaufen sind, sind die Anmeldungen “locked in†â dem plan für den rest des Jahres. Verbraucher können Pläne während der Sperre nur aus gutem Grund wechseln. Die Apotheke nutzen änderungen gelten nicht als gute Ursache wie kann ich lipitor kaufen.

Nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung können Medicaid managed care enrollees Pläne jederzeit wechseln., Verbraucher SOLLTEN versuchen, mit Ihren Anbietern zusammenzuarbeiten, um die plananforderungen für die Vorherige Zulassung oder schritttherapie oder andere anwendungskontrollanforderungen zu erfüllen. Wenn der plan wie kann ich lipitor kaufen noch immer den Zugang verweigert, können Verbraucher überprüfungsprozesse speziell für managed care verfolgen und gleichzeitig eine faire Anhörung verfolgen. Alle Pläne sind erforderlich, um ein internes und externes überprüfungsverfahren für Beschwerden und Beschwerden von dienstverweigerungen beizubehalten.

Einige Pläne können spezielle Verfahren für drogenverweigerungen entwickeln., Informationen über diese Verfahren sollten in den Handbüchern der Mitgliedstaaten enthalten sein. Ab dem 1 wie kann ich lipitor kaufen. April 2018 erhalten Medicaid managed care enrollees, deren plan die Vorherige Genehmigung eines verschreibungspflichtigen Medikaments verweigert oder ein zugelassenes Medikament abgesetzt hat, eine Erste Mitteilung zur Unerwünschten Bestimmung aus dem plan - Siehe Model Denial IAD Notice und IAD Notice to Reduce, Suspend or Stop Services.

Eine nachteilige Entscheidung wird als" Endgültige Nachteilige Bestimmung " oder FAD bezeichnet., Siehe model Denial FAD Notice und FAD Notice, um Dienste zu Reduzieren, Auszusetzen wie kann ich lipitor kaufen oder zu Stoppen. Die enroll hat das Recht, eine faire Anhörung zu beantragen, um ein FAD zu beschweren. Die Anmelderin kann VOR Eingang des FAD nur dann eine angemessene Anhörung beantragen, wenn der plan die FAD nicht innerhalb der vorgeschriebenen Frist von 30 Kalendertagen in standardbeschwerden und 72 Stunden in beschleunigten Rechtsbehelfen übermittelt.

Der plan kann die Frist für standard-und beschleunigte Rechtsbehelfe um bis zu 14 Tage verlängern, wenn weitere Informationen erforderlich sind und es im Interesse der Einschreibung ist., WENN ein Anmelder einen Planbeschwerdeantrag und dann eine faire Anhörung beantragt, weil wie kann ich lipitor kaufen der Zugang zu einem Medikament reduziert oder beendet wurde, hat der Anmelder das Recht, die Fortsetzung (Fortsetzung des Zugangs zu dem betreffenden Medikament) zu unterstützen, während er auf den Planbeschwerdeantrag und dann auf die faire Anhörung wartet. Die Anmelderin muss die Planbeschwerde und dann die Faire Anhörung vor dem wirksamkeitstag der IAD-und FAD-Bekanntmachungen beantragen, was eine sehr kurze Zeit ist - nur 10 Tage inklusive Versandzeit. Mehr über die änderungen in den Verwalteten Pflegeappellen erfahren Sie hier., Obwohl dieser Artikel sich auf die Managed Long Term Care konzentriert, gelten die neuen appelle auch für die Mainstream Medicaid managed care.

Anmeldungen, die in den ersten 90 Tagen der Einschreibung oder nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung sind, haben auch wie kann ich lipitor kaufen die Möglichkeit, Pläne zu wechseln, um den Zugang zu Ihren Medikamenten zu verbessern. Verbraucher, die Probleme mit dem Zugang zu verschreibungspflichtigen Medikamenten haben, sollten immer eine Beschwerde beim State Department of Health’s Managed Care Hotline, Nummer unten aufgeführt., Medicaid-Empfänger, die noch nicht in einem Medicaid Managed Care-Programm sind, UND die nicht Medicare Teil D haben, deckt das Medicaid Pharmazie-Programm die meisten Ihrer verschreibungspflichtigen Medikamente und wählen Sie nicht verschreibungspflichtige Medikamente und medizinische Versorgung für Familiengesundheit Plus Einschreibungen. Bestimmte Drogen wie kann ich lipitor kaufen / drogenkategorien verlangen von den verschreibern eine Vorherige Genehmigung., Dazu gehören Markennamen Medikamente, die eine generische alternative unter New Yorks obligatorischen Generika-Programm haben oder verschriebene Medikamente, die nicht auf New Yorks bevorzugte drogenliste.

Die vollständige Medicaid-Formel kann auf der eMedNY-website gesucht werden. Auch in Gebühr für Service Medicaid, müssen verschreibende Vorherige Genehmigung vor der Verschreibung nicht bevorzugte Medikamente erhalten, sofern nicht anders angegeben. Eine Vorherige wie kann ich lipitor kaufen Genehmigung ist für Originalrezepte erforderlich, nicht Nachfüllungen.

Eine Vorherige Genehmigung gilt für die Originalausgabe und bis zu fünf Nachfüllungen https://de.toto.com/billige-lipitor-pillen/ innerhalb der nächsten sechs Monate., Klicken Sie hier für weitere Informationen zum vorherigen Autorisierungsprozess von NY. Das New York State Board of Pharmacy veröffentlicht eine jährliche Liste der 150 am häufigsten verschriebenen Medikamente in den häufigsten Mengen wie kann ich lipitor kaufen. Das State Department of Health sammelt einzelhandelspreisinformationen über diese Medikamente aus Apotheken, die am Medicaid-Programm teilnehmen.

Klicken Sie hier, um nach einem bestimmten Medikament aus der Liste der am häufigsten verschriebenen Medikamente zu suchen und diese Seite kann Ihnen auch die Standorte der Apotheken, die dieses Medikament sowie deren Kosten bieten., Klicken Sie hier, um New York State Medicaidâ € ™s Apotheke Anbieter Handbuch zu sehen. WER SIE ANRUFEN wie kann ich lipitor kaufen KÖNNEN, um HILFE Community Health Advocates-Hotline. 1-888-614-5400 New York State Department of Health Managed-Care-Hotline.

1-800-206-8125 (Mo wie kann ich lipitor kaufen. - FR. 8:30 am - 4:30 pm) New York State Department of Insurance.

1-800-400-8882 New York State Attorney wie kann ich lipitor kaufen General ' s Health Care Bureau. 1-800-771-7755Haitian Personen und Einwanderer aus einigen anderen Ländern, die sich beworben haben für den Temporären Geschützten Status (TPS) haben möglicherweise Anspruch auf öffentliche Krankenversicherung im Staat New York., 2019 updates - die Trump-Regierung hat Schritte unternommen, um TPS-status zu beenden. Zwei Gerichte haben vorübergehend die Kündigung von TPS angeordnet, eines im April 2019 im Bundesstaat New York und eines im Oktober 2018 in Kalifornien.

August 2019 in einem wie kann ich lipitor kaufen Berufungsgericht argumentiert, was die LA Times berichtete, sah wahrscheinlich aus, um die bundesklage zu unterstützen, die TPS beendet. Siehe US Immigration Website auf TPS-General TPS website mit links zu status in allen Ländern, einschließlich HAITI. Siehe auch Pew Research wie kann ich lipitor kaufen März 2019 Artikel., Gerichte Blockieren Änderungen In der gebührenregel - siehe hier updates Zur Gebührenregel, die im Oktober 2019 durch bundesgerichtsurteile blockiert wurde.

Lesen Sie hier mehr über diese änderung der Gebührenordnung. Was ist Temporärer Schutzstatus?. TPS ist ein vorübergehender Einwanderungsstatus, der berechtigten Personen eines bestimmten Landes gewährt wird, das vom Department of Homeland Security benannt wurde, weil schwerwiegende vorübergehende Bedingungen in diesem Land, wie wie kann ich lipitor kaufen bewaffnete Konflikte oder Umweltkatastrophen, Menschen aus diesem Land daran hindern, sicher zurückzukehren., Januar 2010 stellten die Vereinigten Staaten fest,dass Personen aus Haiti TPS wegen des verheerenden Erdbebens vom 12.

TPS gibt undokumentierten Haitianischen Bewohnern, die am 12. Januar 2010 in den wie kann ich lipitor kaufen USA lebten, Schutz vor gewaltsamer Abschiebung und erlaubt Ihnen, legal zu arbeiten. Es ist wichtig zu beachten, dass die USA TPS auch Personen aus anderen Ländern gewähren, darunter Personen aus El Salvador, Honduras, Nicaragua, Somalia und Sudan., TPS und Öffentliche Krankenversicherung TPS Bewerber mit Wohnsitz in New York sind für Medicaid und Family Health Plus, solange Sie auch die einkommensanforderungen für diese Programme erfüllen.

In New York gelten Bewerber für TPS als PRUCOL Immigranten (Dauerhaft Wohnhaft unter Farbe des Gesetzes) für Zwecke der medizinischen Hilfe Anspruch und damit die Einwanderungsstatus Anforderungen für Medicaid, Family Health Plus, und die Familienplanung Benefit-Programm erfüllen., Fast alle Kinder in New York bleiben für Child Health Plus einschließlich TPS-Bewerber und Kinder, die Einwanderungsstatus fehlt. Weitere Informationen zur zuwandererberechtigung für die öffentliche Krankenversicherung in New York finden wie kann ich lipitor kaufen Sie unter 08 GIS MA/009 und die beigefügte Tabelle. Wo kann man Beantragen, Was zu Bringenindividuen, die sich für TPS beworben haben, müssen mehrere Dokumente mitbringen, um Ihre Berechtigung für die öffentliche Krankenversicherung zu beweisen., Personen müssen bringen.

1) Nachweis der Identität wie kann ich lipitor kaufen. 2) Nachweis des Wohnsitzes in New York. 3) Nachweis des Einkommens.

4) Nachweis wie kann ich lipitor kaufen der Anwendung für TPS. 5) Nachweis, dass US-Staatsbürgerschaft und Einwanderungsdienste (USCIS) den Antrag auf TPS erhalten hat. Kostenlose Kommunikationshilfe Alle Bewerber für die öffentliche Krankenversicherung, einschließlich der Haitianischen kreolischen Sprecher, haben ein Recht auf Hilfe in einer Sprache, die Sie verstehen können.

Alle Medicaid-Büros und einschreibebüros sind verpflichtet, jedem, der nicht effektiv auf Englisch kommunizieren kann, Kostenlose übersetzungs-und Dolmetschdienste anzubieten., Ein zweisprachiger Mitarbeiter oder Dolmetscher, ob persönlich oder telefonisch, muss in allen Interaktionen wie kann ich lipitor kaufen mit dem Büro zur Verfügung gestellt werden. Wichtige Dokumente wie Medicaid-Anträge sollten entweder mündlich oder schriftlich übersetzt werden. Dolmetscherdienste müssen kostenlos angeboten werden, und Bewerber, die Dolmetscherdienste benötigen, dürfen nicht unangemessen länger warten als englischsprachige Bewerber wie kann ich lipitor kaufen.

Ein Antragsteller darf niemals aufgefordert werden, einen eigenen Dolmetscher mitzubringen., Die New York Immigration Coalition (NYIC) hat eine Liste von Agenturen, Anwaltskanzleien und law schools zusammengestellt, die auf die Tragödie in Haiti und die Benennung Haitis für den Vorübergehenden Schutzstatus reagieren. Eine Kopie der Liste wird auf der NYIC’s website unter http://www.thenyic.org. O USCIS TPS website mit Links zu status in allen Ländern, einschließlich HAITI., o für Informationen über die Berechtigung für öffentliche wie kann ich lipitor kaufen krankenversicherungsprogramme rufen Sie Die legal Aid Society’s Benefits Hotline 1-888-663-6880 dienstags, mittwochs und donnerstags.

9. 30 - 12 wie kann ich lipitor kaufen. 30 Uhr für EINWANDERUNGSHILFE.

KONTAKTIEREN Sie Die New York State New Americans Hotline für eine überweisung an eine Organisation, um Sie zu beraten. 212-419-3737 Montag-Freitag von 9.00 bis 20.00 Uhr Samstag-Sonntag von 9.00 bis 17.00 Uhr, Oder rufen Sie gebührenfrei in New York State bei 1-800-566-7636 bitte sehen Sie diese fact sheets und Websites von nationalen Organisationen für weitere Informationen über die neuen public CHARGE Regeln. Druckbare Fact Sheets für die Verteilung Dieser Artikel wurde von Der New York Immigration Coalition, Empire Justice Center und der Health Law Unit der Legal Aid Society co-authored.

1/29/10, aktualisiert 3/1/10, aktualisiert 8/15/19 von NY Legal Assistance Group.

Lipitor online kaufen

None IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht lipitor online kaufen auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische beste zeit um lipitor zu nehmen Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale lipitor online kaufen Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, lipitor online kaufen immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben.

Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer lipitor online kaufen überweisung auf die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir lipitor online kaufen behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz lipitor online kaufen steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B.

Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B. DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen. Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik.

Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben. In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt.

Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen.

Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B. Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf. Was berichten Labore?.

, Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können.

Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte. Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben the original source auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet. Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden.

Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92.

Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen.

Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet.

Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04.

P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38. P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung. Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle.

Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert.

Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist.

Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern.

Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al. Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen. Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert.

Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen wie kann ich lipitor kaufen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD look at here consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung wie kann ich lipitor kaufen von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, wie kann ich lipitor kaufen immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf wie kann ich lipitor kaufen die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie wie kann ich lipitor kaufen die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen wie kann ich lipitor kaufen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..