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Von Robert kaufen sie generisches aldactone online Preidt HealthDay Reporter FREITAG, Sept. 11, 2020 (HealthDay News) -- es kann Fälle von COVID-19 in Los Angeles bereits im vergangenen Dezember gegeben haben, Monate bevor die ersten bekannten US-Fälle identifiziert wurden, behauptet eine neue Studie. Forscher analysierten Daten von mehr als 10 Millionen patientenbesuch Datensätze kaufen sie generisches aldactone online für University of California, Los Angeles (UCLA) Gesundheit ambulant, Notfallabteilung und Krankenhaus Einrichtungen. Sie verglichen Daten aus dem Zeitraum zwischen Dezember. 1, 2019 und Feb.

29, 2020, Daten aus den gleichen Monaten in den letzten fünf Jahren., Ambulante hustenbesuche erhöhten sich in den Monaten vor der Pandemie kaufen sie generisches aldactone online um 50% und übertrafen die Durchschnittliche Anzahl der Besuche bei denselben Symptomen um mehr als 1.000 im Vergleich zum gleichen Zeitraum in den letzten fünf Jahren. Die Forscher fanden auch, dass in den Monaten vor der Pandemie eine signifikante Zunahme der Anzahl der Patienten mit Husten in notfallabteilungen gesehen wurde, und in der Anzahl der Patienten mit akutem atemversagen hospitalisiert. Die Studie wurde im September kaufen sie generisches aldactone online veröffentlicht. 10 im Journal of Medical Internet Research., Andere Faktoren - wie die Grippe und vaping-könnten zu einem unerwarteten Anstieg beigetragen haben, aber die Ergebnisse zeigen, wie wichtig die Analyse elektronischer Gesundheitsdaten ist, um ungewöhnliche Veränderungen in patientenmustern schnell zu identifizieren, so die Forscher. "Bei vielen Krankheiten können Daten aus dem ambulanten Umfeld eine Frühwarnung für notfallabteilungen und krankenhausintensivstationen liefern, was kommen wird", sagte Studienleiter Dr.

Joann Elmore, professor für Medizin an der David Geffen School of Medicine der UCLA., "Die Mehrheit der COVID-19-Studien bewertet krankenhausdaten, aber wir haben uns auch die größere Ambulanz kaufen sie generisches aldactone online angesehen, in der die meisten Patienten bei Krankheit und Symptomen an Erster Stelle stehen", sagte Sie in einer Pressemitteilung der UCLA. "Wir wissen vielleicht nie wirklich, ob es sich bei diesen Patienten um früh-und unerkannte FÄLLE handelt", sagte Elmore. "Aber die lehren aus dieser Pandemie, gepaart mit gesundheitsanalysen, die eine Echtzeit-überwachung von Krankheiten und Symptomen ermöglichen, können uns potenziell helfen, auftretende Ausbrüche und zukünftige Epidemien zu identifizieren und aufzuspüren.,"WebMD Nachrichten aus HealthDay Quellen QUELLE. University of California, kaufen sie generisches aldactone online Los Angeles, Pressemitteilung, Sept. 10, 2020 Copyright © 2013-2020 HealthDay.

Alle Rechte vorbehalten.Insgesamt, mit kaufen sie generisches aldactone online einer Geschichte von Bluthochdruck erhöht das Risiko einer Person von Nierenschäden etwa das Fünffache, fand die italienische Studie. Eine Dritte Studie, die dieses Phänomen näher untersuchte, ergab, dass häufige blutdruckmedikamente bei COVID-19-Patienten mit einem erhöhten Sterberisiko einhergingen. Die Forscher verfolgten 172 Menschen im Krankenhaus für COVID-19 an der Universität von Miami/JFK Medical Center in Atlantis, Florida., Die Forscher fanden heraus, dass 33% der Menschen, die entweder angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-Hemmer) oder angiotensin-rezeptor-Blocker (ARBs) im Krankenhaus starben, verglichen mit 13% der Menschen, die keines der beiden Medikamente einnehmen. COVID-19 Patienten landeten auch häufiger auf der Intensivstation, wenn Sie eines dieser blutdruckmedikamente Einnahmen - 28% der Patienten mit einem Rezept kaufen sie generisches aldactone online gegenüber 13% , die keines der beiden Medikamente Einnahmen. Dr., Vivek Bhalla, Direktor des Stanford Hypertension Center in Kalifornien, sagte, es ist nicht sehr wahrscheinlich, dass diese blutdruckmedikamente an sich schädlich für COVID-19-Patienten sind.

Stattdessen "sind die Medikamente Marker für die Grunderkrankung, für die Sie verschrieben wurden", kaufen sie generisches aldactone online sagte Bhalla. "Zum Beispiel haben Patienten mit [hohem Blutdruck] oder diabetes schlechtere Ergebnisse mit COVID-19, und das sind die gleichen Patienten, die Häufig ACE-Hemmer und ARBs verschrieben werden", sagte Bhalla., "Andere blutdruckmedikamente können mit der schwere von COVID-19 assoziiert sein, wenn man bedenkt, dass niedriger Blutdruck, vielleicht aufgrund der Verwendung dieser Medikamente, mit höherer Mortalität verbunden sein kann."Wenn Sie COVID-19 vertragen, sollten Menschen mit hohem Blutdruck mit Ihrem Arzt sprechen, um Ihre Medikamente einzunehmen", sagte Bhalla. "Im Allgemeinen deuten aktuelle Daten darauf hin, dass die Medikamente selbst nicht schädlich sind und die Folgen des Stoppens dieser Medikamente gut dokumentiert sind", sagte Bhalla., "Wenn die Leute jedoch das Gefühl haben, dass Sie nicht so viel Essen, wie Sie normalerweise tun, oder Symptome haben, die zu dehydration führen, wie Erbrechen, Durchfall, Blutungen oder übermäßiges Schwitzen, dann ist es sehr vernünftig, vorübergehend Ihre höheren Blutdruck Medikamente zu halten, bis Ihre Symptome lösen."Ärzte sollten COVID-19-Patienten bewerten und Sie nicht auf blutdruckmittel halten, wenn Ihr Blutdruck sinkt oder Sie andere beunruhigende Symptome haben, sagte Bhalla.,"Ein fünf - bis zehnminütiger chat oder Telefongespräch in dem moment, in dem etwas stressig ist, kann genauso wertvoll sein wie eine Stunde pro Monat in der Therapie zu verbringen", sagte Singer. In dem neuen Bericht fanden die Forscher, dass die Selbstmordrate kaufen sie generisches aldactone online bei Jugendlichen und Jungen Erwachsenen mehr als verdoppelt, in New Hampshire, die zwischen 2007 und 2018. Anderswo, Tariferhöhungen, im Lieferumfang enthalten 22% in Maryland.

41% in Illinois, 51% in Colorado, und 79% in Oregon. In 2016-2018 waren kaufen sie generisches aldactone online die suizidraten bei Jungen Menschen in Alaska am höchsten, während einige der niedrigsten raten im Nordosten waren., Doch selbst New Jersey, das in diesem Dreijahreszeitraum die niedrigste rate hatte, verzeichnete einen Anstieg um 39%, so Curtin. Dr. Emmy Betz, associate professor für Notfallmedizin an der University of Colorado School of Medicine, hält die Gründe für die Zunahme der Selbstmorde junger Menschen für kompliziert kaufen sie generisches aldactone online und nicht klar verstanden. "Das erste ist, nur für einander zu achten, für unsere Kinder, für unsere Gemeinden und Fragen, ob wir uns sorgen um jemanden und etwas sagen", sagte Sie.

"Es kann unangenehm fühlen, aber die Menschen sind dankbar, in der Regel.,"Nutzen Sie die verfügbaren Ressourcen", fügte Betz hinzu, der auch Sprecher des American College of Emergency Physicians ist. Sie war nicht an kaufen sie generisches aldactone online der Studie beteiligt. "Die krisenhotline ist kostenlos und verfügbar, und es gibt online-chat, so gibt es Möglichkeiten zu erreichen und Hilfe zu bekommen, auch wenn Sie das Gefühl, dass Sie nicht mit jemandem in Ihrem Leben sprechen wollen, was Sie durchmachen", sagte Betz. "Oder wenn Sie sich sorgen um jemanden machen kaufen sie generisches aldactone online und nicht wissen, was Sie tun sollen, können Sie diese Ressourcen auch immer anrufen."Wenn jemand eine unmittelbare Krise hat, rufen Sie 911 um Hilfe, fügte Sie hinzu., Betz wies darauf hin, dass Eltern die Werkzeuge des Suizids, wie Waffen und Drogen, so verschlossen halten sollten, dass junge Leute nicht zu Ihnen kommen. Singer fügte hinzu, dass, was dieser neue Bericht spiegelt nicht eine sehr große Zunahme in Selbstmordgedanken bei Jugendlichen in diesem Jahr, vor allem wegen des Corona-Virus-Pandemie oder eine Säuerung und Wirtschaft.

"Aber es ist auch wichtig zu wissen, dass es keine direkte Beziehung zwischen einer Zunahme von Suizidgedanken und einer entsprechenden Zunahme von suizidtoten gibt", sagte er. WebMD HealthDay Nachrichten aus Quellen kaufen sie generisches aldactone online Quellen. Sally Curtin, M. A., National Center for Health Statistics, U.,S. Centers for Disease Control and kaufen sie generisches aldactone online Prevention.

Jonathan Singer, Ph. D., L kaufen sie generisches aldactone online. C. S. W., associate professor, School of Social Work, Loyola University Chicago, und Präsident der American kaufen sie generisches aldactone online Association of Suicidology.

Emmy Betz, M. D., Sprecherin, American College kaufen sie generisches aldactone online of Emergency Physicians, associate professor für Notfallmedizin, University of Colorado School of Medicine, Denver. CDC-Bericht:Staat Selbstmordrate Unter Jugendlichen und Jungen Erwachsenen im Alter von 10-24. Vereinigte Staaten, 2000-2018, Sept. Wir Freuen Uns Sehr Auf kaufen sie generisches aldactone online Sie!.

Alle Rechte vorbehalten.FREITAG, Sept., 11, 2020 (HealthDay News) -- Katze-Liebhaber sind, bewusst sein. Neue Forschung schlägt vor, dass COVID-19 Mai häufiger bei Katzen, als man bisher dachte. Wissenschaftler analysierten Blutproben von 102 Katzen zwischen Januar und März 2020 in Wuhan, China, nachdem der weltweit erste bekannte Ausbruch von COVID-19 in dieser Stadt begann. Fünfzehn der Katzen hatten COVID-19 Antikörper im Blut, und 11 dieser Katzen hatten neutralisierende Antikörper, die an das coronavirus binden und Infektionen blockieren., Keiner der Katzen positiv auf COVID-19 getestet oder hatte offensichtliche Symptome, und keiner von Ihnen starb während der follow-up, nach der Studie veröffentlicht online Sept. 1 in der Zeitschrift Emerging Microbes & Ampere.

Infektionen. Die Katzen in die Studie eingeschlossen wurden 46 aus drei Tierheime, 41 aus fünf pet-Krankenhäuser, - und 15, die aus Familien mit COVID-19 Patienten. Die höchsten antikörperspiegel wurden bei drei Katzen beobachtet, die von Patienten mit COVID-19 diagnostiziert wurden, aber es gab auch Anzeichen dafür, dass Katzen von anderen Katzen aus Tierheimen oder aus Tierheimen mit dem virus infiziert wurden., Während es derzeit keine Hinweise auf eine übertragung des neuen coronavirus zwischen Mensch und Katze gebe, sollten Menschen Vorsichtsmaßnahmen in Betracht ziehen, sagte studienautorin Meilin Jin von der Huazhong Agricultural University in Wuhan. "Obwohl die Infektion bei streunenden Katzen nicht vollständig verstanden werden konnte, ist es vernünftig zu spekulieren, dass diese Infektionen wahrscheinlich auf den Kontakt mit SARS-CoV-2 verschmutzter Umgebung oder COVID-19-Patienten zurückzuführen sind, die die Katzen fütterten", sagte Jin in einer Pressemitteilung., "Daher sollten Maßnahmen in Betracht gezogen werden, um einen angemessenen Abstand zwischen COVID-19-Patienten und begleittieren wie Katzen und Hunden zu halten, und Hygienemaßnahmen und Quarantänemaßnahmen sollten auch für diese hochrisikotiere festgelegt werden", bemerkte Jin. Eines der Ergebnisse war, dass die antikörperantwort bei mit dem neuen coronavirus infizierten Katzen ähnlich war wie bei saisonalen coronavirusinfektionen, was darauf hindeutet, dass Katzen, die mit dem neuen coronavirus infiziert wurden, "weiterhin ein Risiko für eine erneute Infektion haben", so die Forscher., Diese antikörperantwort ist ähnlich wie beim Menschen.

"Wir schlagen vor, dass Katzen ein großes Potenzial als Tiermodell haben, um das Merkmal des Antikörpers gegen SARS-CoV-2 beim Menschen zu beurteilen", schreiben die Studienautoren concluded.By Robert Preidt HealthDay Reporter DONNERSTAG, Sept. 10, 2020 (HealthDay News) -- Auch wenn Waldbrände in Kalifornien, Oregon und Washington wüten, lauert eine weitere Gefahr in dem unheimlichen orange haze, der diese Woche US-Städte, Städte und Nachbarschaften umhüllt hat. Ein erhöhtes Risiko, COVID-19 zu fangen., Feuerrauch kann die Lunge reizen und das Immunsystem schädigen, erklärt Dr. Cheryl Pirozzi, pneumologin an der University of Utah Health. Die Feinstaubbelastung durch die Waldbrände kann auch Entzündungen im Körper verursachen.

"Was wir über Feuerrauch und Feinstaubbelastung wissen, ist, dass die Exposition das Risiko für Atemwegsinfektionen erhöht", sagte Pirozzi in einer Pressemitteilung der Universität. Sie stellte fest,dass Waldbrände immer häufiger und schwerer aufgrund der wärmeren und trockeneren Bedingungen durch den Klimawandel., Lungenentzündung und bronchiolitis gehören zu den häufigsten Atemwegsinfektionen, die durch Feinstaubbelastung ausgelöst werden. Menschen mit asthma und anderen Lungenerkrankungen sind anfälliger für gesundheitliche Probleme durch Feinstaubbelastung. Und die Forschung hat gezeigt, dass Luftverschmutzung das Infektionsrisiko mit dem neuen coronavirus erhöhen kann, sagte Pirozzi. Nicht nur das, COVID-19-Symptome können sich mit Atembeschwerden überlappen, die durch Feuerrauch verursacht werden, fügte Pirozzi hinzu., Menschen, die anfällig für COVID-19 sind oder von COVID-19 betroffen sind, können gesundheitliche Bedingungen haben, die Sie anfällig für Feuerrauch machen und potenziell zu ernsteren Krankheiten führen.

"Menschen, die eine schwerere COVID-19-Infektion hatten, könnten eine signifikante Beeinträchtigung der Lungenfunktion und anhaltende lungenanomalien haben", sagte Pirozzi. Die langfristigen Auswirkungen von COVID-19 sind nicht vollständig verstanden, aber bei Patienten wurden verlängerte respiratorische Symptome beobachtet. "Es gibt einen großen Bereich der schwere der Infektion durch COVID-19", sagte Pirozzi., "Viele Menschen sind von Kritischer Krankheit geschwächt und brauchen nach dem Krankenhausaufenthalt noch zusätzlichen Sauerstoff oder rehabilitation."WebMD Nachrichten aus HealthDay Quellen QUELLE. University of Utah Gesundheit, Pressemitteilung, Sept. 4, 2020 Copyright © 2013-2020 HealthDay.

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What may interact with Aldactone?

Do not take Aldactone with the following:

  • eplerenone

Aldactone may also interact with the following medications:

  • corticosteroids
  • digoxin
  • lithium
  • medicines for high blood pressure like ACE inhibitors
  • skeletal muscle relaxants like tubocurarine
  • NSAIDs, medicines for pain and inflammation, like ibuprofen or naproxen
  • potassium products like salt substitute or supplements
  • pressor amines like norepinephrine
  • some diuretics

This list may not describe all possible interactions. Give your health care provider a list of all the medicines, herbs, non-prescription drugs, or dietary supplements you use. Also tell them if you smoke, drink alcohol, or use illegal drugs. Some items may interact with your medicine.

Wie bekomme ich ein aldactone rezept

IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale wie bekomme ich ein aldactone rezept Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies wie bekomme ich ein aldactone rezept zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise wie bekomme ich ein aldactone rezept die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf wie bekomme ich ein aldactone rezept die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute wie bekomme ich ein aldactone rezept führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode wie bekomme ich ein aldactone rezept des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung kaufen sie generisches aldactone online der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben kaufen sie generisches aldactone online vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die kaufen sie generisches aldactone online pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich kaufen sie generisches aldactone online DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer kaufen sie generisches aldactone online Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed kaufen sie generisches aldactone online war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

Wo kann man aldactone pillen kaufen

€‹15 full-time equivalent-Spezialist, Berater eingesetzt werden, in ländlichen New South Wales zu helfen, verhindern Selbstmord, mit den ersten beiden Beratern ab dem Eurobodalla und Verschneiten Bergregionen.NSW Mental Health Minister Bronnie Taylor sagte, die relativ hohe Selbstmordraten in ländlichen Gebieten sind verheerend Familien und Gemeinschaften, und die $6.75 Millionen-Investition wird eine weitere Schicht hinzufügen, helfen.“Many Faktoren können dazu beitragen, Selbstmord zu Begehen, von häuslicher Gewalt, Beziehungsprobleme oder Arbeitslosigkeit, stress und not,” Frau Taylor sagte., diese Fachärzte für psychische wo kann man aldactone pillen kaufen Gesundheit sind vor Ort, um Menschen zu unterstützen, die an Selbstmord denken oder von Selbstmord betroffen sind, und ich ermutige Gemeinden im ganzen Staat, sich auf Sie zu stützen.”Direktor der Psychischen Gesundheit Drogen-und Alkohol-für den Südlichen NSW Lokale Gesundheit Bezirk Damien Eggleton sagte, er möchte mehr Menschen um Hilfe zu bitten, wenn Sie es brauchen., “Our ländlichen Gemeinden haben bewiesen zweifelsfrei, dass they’re widerstandsfähig und furchtlos, wenn konfrontiert mit Widrigkeiten, ob die geografische isolation der sengenden Dürre oder die Auswirkungen der aktuellen Pandemie – aber Sie don’t müssen alleine,” Herr Eggleton sagte. €œdie Unterstützung wo kann man aldactone pillen kaufen durch diese Berater wird die peer-Arbeit und Dürre Unterstützung von unseren Farm Gate Berater und Dürre Berater zur Verfügung gestellt ergänzen.†¢ Counselor Samara Byrne sagte, Sie will junge Leute wissen, es gibt Menschen, die Sie wenden können, wenn das Gefühl mit dem Leben überwältigt oder das Gefühl, wie eine Belastung für andere., “wir sind hier für Sie und hier zu hören, wenn Sie bedrängt fühlen, ängstlich oder eine Last für die lieben. Der service ist leicht zugänglich über die wo kann man aldactone pillen kaufen Psychische Gesundheit Linie. Fragen Sie einfach nach Dem ländlichen Berater.nachdem ich 2016 von Sydney wo kann man aldactone pillen kaufen auf unsere wunderschöne farm in SNSW umgezogen bin, freue ich mich, das tun zu können, was mir am meisten am Herzen liegt, das Wohlergehen der Menschen im Ländlichen Australien zu unterstützen und auf der natürlichen Resilienz der lokalen Gemeinschaft aufzubauen.Minister Taylor drängt die Menschen im Busch, Hilfe zu bekommen, indem Sie diese ländlichen Berater Kontaktieren., “Support verfügbar ist, alles, was Sie tun müssen, ist, greifen Sie zum Telefon und machen einen Termin durch Aufruf der NSW Mental Health Linie auf 1800 011 511.die 15 ländlichen beratungspositionen sind Teil der Gegen null Selbstmorde. Eine $ 87 Millionen Investition über drei Jahre in neue suizidpräventionsinitiativen wo kann man aldactone pillen kaufen.

Ein NSW Premier’s Priorität, dies ist ein whole-of-government-Engagement zu transformieren die Art, wie wir uns identifizieren und unterstützen, jeder beeinflusst durch Selbstmord.,Wenn Sie oder jemand, den Sie kennen, an Selbstmord denkt oder eine persönliche Krise oder not erlebt, suchen Sie bitte sofort Hilfe in einer lebensbedrohlichen situation, indem Sie 000 anrufen oder Unterstützung suchen, obwohl einer dieser Dienste:Lifeline 13 11 14Suicide Call Back Service 1300 659 467NSW Mental Health Line 1800 011 511Minister für Psychische Gesundheit Bronnie Taylor und Minister für Polizei und Notdienste David Elliott kündigte heute die Erweiterung der Polizei Krankenwagen und Klinische Early Response (PACER) Pilotprogramm.,“This bahnbrechende Zusammenarbeit bettet die psychische Gesundheit Experten, die Einsatzkräfte zu unterstützen und Ihnen angemessen zu erkennen, zu bewerten und zu reagieren, um die psychische Gesundheit Notfälle live in der Szene,” Frau Taylor sagte. €ždie pilot-Programm hat unglaubliche Ergebnisse mit erheblichen Kürzungen in der Notaufnahme Präsentationen, Polizei und Krankenwagen-Zeit wo kann man aldactone pillen kaufen der Szene. €œThis Ansatz hat enormes potential, Leben zu verändern, mit der community immer mehr die erforderliche Sorgfalt an der Zeit, wenn Sie es am meisten brauchen.,während des Pilotprogramms wurde die Zeit der Polizei vor Ort um durchschnittlich 45 Minuten verkürzt und nicht nur die Ersthelfer dabei unterstützt, psychiatrische Vorfälle in der Gemeinschaft angemessen zu erkennen und zu reagieren,sondern auch Beamte freizulassen, um die Gemeinschaft in anderen Bereichen zu bedienen, sagte Elliott., “die Anwesenheit und Verfügbarkeit eines PACER-Klinikers in einer Polizeistation erhöht das wissen und das Verständnis von psychischen Gesundheitsproblemen unter Offizieren Diese initiative ist entscheidend, jetzt mehr als je zuvor, nach den verheerenden Buschbränden und der COVID-19-Pandemie, die uns alle betroffen haben.” NSW Police Force Deputy Commissioner, Malcolm Lanyon APM, wo kann man aldactone pillen kaufen sagte, das PACER-Modell war ein Erfolg auf der probestelle in St George Police Area Command. €œDuring der Studie sahen wir eine signifikante Reduktion im Zeitaufwand für die Polizei, um wo kann man aldactone pillen kaufen Antworten auf diese Fragen., Es hat zu einem besseren Ergebnis für unsere Offiziere und die hilfsbedürftigen Personen geführt", sagte Lanyon. Das PACER-Programm wird erweitert, um Campbelltown, Nepean, Northern Beaches, Sutherland Shire, Blacktown, östlichen Strände, Kuring-gai, U-Kombination, bestehend aus Kings Cross/Surry Hills/Sydney, Süden und Sydney Bankstown Polizeilichen Bereich Befehle mit der Rekrutierung im Gange für die Spezialisten wo kann man aldactone pillen kaufen der psychischen Gesundheit Kliniker aus Juli 2020.

Diese Investition ist Teil der $ 73 Millionen suite von psychischen Gesundheitsmaßnahmen kürzlich von der NSW Regierung angekündigt., Dazu gehören 216 neue psychische Gesundheitspersonal, zusätzliche Mittel für die NSW Mental Health Line, zusätzliche Unterstützung für Telehealth, Finanzierung für zusätzliche therapeutische Programme zur Erholung in mental health units und eine $6 Millionen Investition in Lifeline, um Ihren unschätzbaren service zu erweitern..

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€œDuring der Studie sahen wir eine signifikante Reduktion im Zeitaufwand für die Polizei, um Antworten auf diese Fragen., Es hat zu einem besseren Ergebnis kaufen sie generisches aldactone online für unsere Offiziere und die hilfsbedürftigen Personen geführt", sagte Lanyon. Das PACER-Programm wird erweitert, um Campbelltown, Nepean, Northern Beaches, Sutherland Shire, Blacktown, östlichen Strände, Kuring-gai, U-Kombination, bestehend aus Kings Cross/Surry Hills/Sydney, kaufen sie generisches aldactone online Süden und Sydney Bankstown Polizeilichen Bereich Befehle mit der Rekrutierung im Gange für die Spezialisten der psychischen Gesundheit Kliniker aus Juli 2020. Diese Investition ist Teil der $ 73 Millionen suite von psychischen Gesundheitsmaßnahmen kürzlich von der NSW Regierung angekündigt., Dazu gehören 216 neue psychische Gesundheitspersonal, zusätzliche Mittel für die NSW Mental Health Line, zusätzliche Unterstützung für Telehealth, Finanzierung für zusätzliche therapeutische Programme zur Erholung in mental health units und eine $6 Millionen Investition in Lifeline, um Ihren unschätzbaren service zu erweitern..

Aldactone cream

None none none Hast aldactone cream du jemals mit Halsschmerzen aufgewacht und dein Handy benutzt, um einen virtuellen Besuch zu bekommen?. Die Verschiedenheit it’s nicht zur Verfügung, und es gibt einen Grund dafür. Sie können hören, wie virtuelle Pflege, oft aldactone cream als telehealth oder Telemedizin beschrieben, während COVID-19 vorteilhaft ist und wie Gesundheitssysteme bieten virtuellen Zugang wie nie zuvor.

Es gibt auch einen Grund dafür. In den letzten Wochen habe ich täglich Facebook-posts von ehemaligen pflegekollegen in metro Detroit gesehen, einem der am härtesten betroffenen Gebiete des Landes, da Sie Patienten mit COVID-19 frontal versorgen., Es macht mich sehr stolz, diese Schwestern meine Freunde zu nennen. Als ehemaliger notfallseelsorger erinnere ich mich an das zufriedenheitsgefühl, zu wissen, Dass ich jemandem aldactone cream am schlimmsten Tag seines Lebens geholfen habe.

Einer der besten Teile des seins eine Krankenschwester ist zu wissen, dass Sie die einzige person im Gesundheitswesen, die wirklich wichtig. Der patient aldactone cream. Vor einigen Jahren traf ich die schwierige Entscheidung, keine Nachtpflege mehr durchzuführen und Krankenschwester zu werden.

Der größte Verlust von meinem übergang ist das Gefühl, dass das, was ich Tue, dem Patienten wichtig ist., COVID-19 hat viele von uns gezwungen, die Rolle, die wir im Gesundheitswesen spielen, zu überdenken und was die eigentliche Priorität sein sollte. Dinge, die waren die top-Prioritäten drei Monaten zu Recht beiseite geworfen, um entweder aldactone cream die Versorgung des Patienten im Falle einer Pandemie oder bereiten Sie für die unbekannte Zukunft von “When wir an der Reihe sind?. COVID-19 hat Für mich das Gefühl neu entfacht, dass das, was ich Tue, wichtig ist, da virtual care ein mächtiges Werkzeug auf der Spitze der Pflege in dieser Krise geworden ist.

Es hat auch gezeigt, dass viele der mächtigen Regeln und Vorschriften, die virtuelle Pflege begrenzen, nicht benötigt werden und sollten aldactone cream dauerhaft verworfen werden., Als ich 2015 Leiter der virtual care bei unserer Organisation wurde, wusste ich nichts über telehealth. Sicher, ich hatte einen Schlaganfall Roboter in einigen Notabteilungen gesehen, und ich hatte einige Freunde, die mir sagten, Ihre Versicherung lässt Sie FaceTime einen Arzt kostenlos (spoiler Alarm. It’s not FaceTime).

Ich war aldactone cream tech-versiert aus einer verbraucherperspektive und ein tech-Anfänger aus einer IT-Perspektive. Nichtsdestotrotz haben mein team und ich die nächsten Jahre damit verbracht, eines der größeren virtuellen Versorgungsnetze im Bundesstaat Michigan aufzubauen., Wir entdeckten viele Barrieren, die virtuelle Pflege davon abhalten, das Leben von Patienten und Anbietern besser zu machen, und wir wurden auch Experten in der Arbeit um diese Barrieren. Aber aldactone cream es gab zwei Hindernisse, die wir nicht überwinden konnten.

Die Staatliche Regulierung und die Bereitschaft der Versicherer, virtuelle Besuche abzudecken. Diese beiden Barrieren lähmen effektiv die legitimsten versuche, eine mehrwertorientierte direkte virtuelle Versorgung für den Verbraucher bereitzustellen, die ich als die Nutzung virtueller pflegetechnologien definiere, um die Versorgung außerhalb unserer stationären Einrichtungen, am häufigsten im patientenheim, zu gewährleisten., Die Notwendigkeit, soziale Distanz, kündigen Termine, schließen Anbieter Büros, halten von überladen notfallabteilungen und dringende Pflege und Schutz vor Ort erstellt sofortige Nachfrage nach direct-to-consumer virtuelle Pflege. In aller Ehrlichkeit, I’ve immer als direct-to-consumer virtuellen Betreuung zu den auffälligen, must-have-Weihnachtsgeschenk des Jahres, dass Unternehmen überzeugt aldactone cream werden, den Weg in die Zukunft., Wenn ein Gesundheitssystem zur Verfügung stellen will, on-demand-Zugang zu Patienten für low-complexity-akuten Zuständen, Sie werden leicht finden Sie zahlreiche Anbieter, die verkaufen Sie Ihre app und Ihre ärzte und setzen die Gesundheit system’s-logo drauf.

Was ein Gesundheitssystem zu kämpfen hat, ist genug patientennachfrage zu finden, um die hohen Kosten zu decken. Erinnern Sie sich an meine Freunde aldactone cream von früher, die mir über die app Ihre Versicherung gab Ihnen erzählt?. Fast alle von Ihnen folgten dem, indem Sie mir sagten, dass Sie es nie wirklich benutzt haben., Ich bin glücklich, dass ich für eine Organisation arbeite, die das versteht und sich stattdessen darauf konzentriert, wie wir unsere Patienten tatsächlich von den ärzten versorgen können, die Sie sehen wollen.

Ironischerweise hatten wir in diesem Geschäftsjahr eine corporate top-Priorität rund um direct-to-consumer virtual care. Wir wollten erweitern, aldactone cream was wir dachten, waren einige erfolgreiche Piloten und führen 500 direct-to-consumer-Besuche. Dieses Jahr war eines der schwierigsten meiner führungskarriere, denn ehrlich gesagt, bis vor einem Monat war ich dabei, an dieser obersten Priorität zu scheitern., Mit nur noch vier Monaten waren wir nur noch halb so weit.

Das größte problem, auf das wir stießen, war, dass aldactone cream jede tolle Idee, die ein Arzt mir brachte, sofort tot im Wasser war, weil praktisch keine Versicherung dafür bezahlen würde. Es gibt (vor COVID-19) eine fülle von Regeln rund um die virtuelle pflegeabrechnung, aber der einfachste Weg, Sie zusammenzufassen, ist, dass die meisten virtuellen Pflege nur bezahlt wird, wenn es in einem ländlichen Ort und innerhalb einer Gesundheitseinrichtung passiert., Es ist extrem begrenzt, was bezahlt der patient zu Hause und das meiste davon ist so speziell, dass der Durchschnittliche patient isn’t berechtigt, jegliche in-home-virtual Pflege. Daher würden die meisten guten medizinischen Anwendungen für direkte verbraucherpflege den Patienten bitten, Bargeld oder den Arzt zu zahlen, auf eine Erstattung für einen Besuch zu verzichten, der abgedeckt wäre, wenn es im Amt passiert.

Hinzu kommen die enormen Kapital-und Betriebskosten, die es braucht, um ein virtuelles pflegenetz aufzubauen, und Sie können sehen, warum aldactone cream diese Programme don’t existieren., Vor einem Monat war ich skeptisch, WEA€™d haben eine robuste direct-to-consumer-Programm in absehbarer Zeit und dann COVID-19 Treffer. Als sich COVID-19 in den USA rasant ausbreitete, wurden Vorschriften und erstattungsregeln täglich gestrichen. Die erste änderung, die hatte große Auswirkungen ist, wenn die Centers for Medicare und Medicaid Services (CMS) bekannt gegeben, dass Sie würde vorübergehend zu beginnen, die Erstattung der Kosten für die virtuellen Besuche durchgeführt, in der patient’s Haus für COVID-19-und nicht-COVID Verwandte besucht., Wir entwarfen bereits hektisch ein virtuelles Programm, um die Welle von COVID-19 screening-besuchen zu bewältigen, die unsere notfallabteilungen und dringende sorgen überlasten.

Wir hatten viele Diskussionen um die Kostenerstattung aldactone cream für diese Klinik. Versuchen wir Versicherungen in Rechnung zu stellen, die wissen, dass Sie wahrscheinlich leugnen, machen wir ein cash-clinic-Modell oder tun wir dies als gemeinnützige Leistung und Essen die Kosten?. , Der CMS-Verzicht gab uns Hoffnung, dass wir dafür entschädigt würden, dass wir Patienten von einem virtuellen Besuch ablenken, der für aldactone cream den Patienten bequemer ist und sich an das Konzept der sozialen Distanzierung anpasst.

Realistisch wissen wir nicht, ob wir dafür bezahlt werden. Wir halten alle Rechnungen für mindestens 90 Tage, während die Industrie die Regeln sortiert. Ich war begeistert von der Rückerstattung Ankündigung, aldactone cream weil ich wusste, dass wir eine der größten direct-to-consumer virtual care Barrieren beseitigt hatte., Allerdings wurde ich schnell wieder in die Realität gebracht, als ich daran erinnert wurde, dass HIPAA (Krankenversicherungsportabilität und Rechenschaftspflicht) noch existierte.

Ich hatte diese verrückte Idee, dass wir es den Menschen während einer Pandemie so einfach wie möglich machen sollten, virtuelle Pflege zu erhalten und dass der beste Weg, dies zu tun, war, den Patienten auf dem Gerät zu treffen, mit dem Sie sich am wohlsten fühlen und der Anwendung (FaceTime, Facebook, Skype, etc.).) dass Sie jeden Tag benutzen. Das problem ist fast jede app, die der Verbraucher auf einer täglichen basis verwendet wird von HIPAA verboten, weil â € œit’s nicht sicher.,ich bin mir nicht ganz sicher, was ein hacker zu gewinnen hat, wenn er meinem Arzt zuhört und ich darüber spreche, wie meine Kinder mir wieder strep throat Gaben, aber anscheinend ist die Sorge groß genug, um die gesamte Branche zu ersticken aldactone cream. Sicher, nicht jede gesundheitsdiskussion ist so Low-key wie strep throat und ein patient kann bestimmte Themen vor der Diskussion über eine “non-secure” app schützen wollen, aber warum nicht lassen Sie den Patienten entscheiden durch informierte Zustimmung?.

Die Aufsichtsbehörden könnten auch auf diesen all-oder-nichts-Ansatz verzichten und Vorschriften über bestimmte gesundheitliche Bedingungen lockern., Die Vorstellung, dass sich die Vorschriften aufgrund der medizinischen situation ändern, ist nicht neu. Zum Beispiel gelten Jugendliche in meinem aldactone cream Heimatstaat Michigan im wesentlichen als emanzipiert, wenn es um sexuelle Gesundheit, psychische Gesundheit oder Drogenmissbrauch geht. Never mind, dass diese Informationen frei gegeben, über das Telefon, indem Sie für jedes Büro im ganzen Land täglich, ohne Frage, aber ich schweife ab.

Während meiner Arbeit ist es, die innovativ neue Wege für die Pflege, unsere lawyer’s job ist der Schutz der Organisation und er, zusammen mit der IT-Sicherheit, zu Recht abgeschossen meinem consumer-Anwendungen Idee., Ein paar Tage später schrie ich laut vor Freude, als aldactone cream das Department of Health and Human Services ankündigte, dass es Diskretion bei der Durchsetzung von HIPAA-compliance-Regeln und speziell für die Verwendung von Verbraucheranwendungen verwenden würde. Die Abschaffung von abrechnungsbeschränkungen und HIPAA-Vorschriften änderte, was für Gesundheitsorganisationen praktisch möglich ist. Leider sind beide änderungen als vorübergehend aufgeführt und werden wahrscheinlich entfernt, wenn die Pandemie endet., Sechs Tage nach Bekanntgabe der HIPAA-änderungen haben wir eine zentrale virtuelle Klinik für jeden Patienten eingerichtet, der einen direkten videobesuch von einem Anbieter für COVID-19 durchführen wollte.

Es ermöglicht Patienten ohne überweisung aldactone cream anzurufen und die meisten Patienten sind innerhalb von fünf Minuten nach dem Klick auf den link, den wir Ihnen text. Sie don’t haben eine app herunterladen, ein Konto erstellen oder sogar ein etablierter patient unseres Gesundheitssystems. Es sah über 900 Patienten in den ersten 12 aldactone cream Tagen war es offen., Das sind 900 echte Patienten, die von einem Arzt oder einem fortgeschrittenen praxisanbieter betreut wurden, ohne persönliche Exposition zu riskieren und ohne eine bereits überforderte ED oder dringende Pflege zu erhalten.

Bis heute haben 70 Prozent der von der virtuellen Klinik gesehenen Patienten CDC-Testkriterien für COVID-19 nicht erfüllt. Ich don’t glauben, wir hätten erreichen können, sogar in der Hälfte dieser Patienten musste die consumer-Anwendung Einschränkungen gehalten wurden., Ein Programm wie dieses fast sicherlich wouldn’t existieren, wenn nicht für die Vorschriften aufgehoben und selbst wenn es das täte, es hätte sechs bis 12 Monate zu navigieren, Barrieren und Umsetzung in normalen Zeiten. Sicher, die aldactone cream Dringlichkeit einer Pandemie hilft, aber die Auswirkungen der Anbieter, Patienten, Regulierer und Zahler auf der gleichen Seite ist, was dieses Feuer angeheizt.

In den ersten zwei Wochen der virtual clinic’s richtete mein team seine Aufmerksamkeit auf über 300 Anbieter in über 60 + Büros, damit Sie Ihre Patienten zu Hause sehen konnten., Stellen Sie sich vor, Sie wären jetzt ein immunverweigerter Krebspatient und würden gebeten, Ihr Haus zu verlassen und anderen Menschen ausgesetzt zu sein, um Ihren Onkologen zu sehen. Direct-to-consumer virtual care ist der beste Weg, um sicher für diese Patienten zu sorgen und ohne aldactone cream diese vorübergehenden Verzicht wäre es nicht durch Versicherung abgedeckt, auch wenn Sie die clunky apps navigieren, die HIPAA-konform sind. Glauben wir wirklich, dass sich der immunsupprimierte Krebspatient in jeder normalen Grippesaison wohler fühlt?.

Ist es sinnvoller, Sie zu bitten, die Grippe zu riskieren, als COVID-19?. , Und doch leugnen wir Ihnen diesen Zugang in normalen Zeiten, und aldactone cream er wird Ihnen möglicherweise entzogen werden, wenn diese Krise vorbei ist. Jetzt werden 300 bis 400 Patienten pro Tag in unserem Gesundheitssystem praktisch von Ihrem eigenen Arzt oder Spezialisten für nicht-COVID Verwandte Besuche gesehen.

Ich bin sehr skeptisch, dass ich die Genehmigung bekommen hätte, die software zu verwenden, die uns mit dem Patienten verbindet., Schließlich daran erinnern, dass vor COVID-19, unser system hatte nur 250 gesamtpatienten gefunden, dass direct-to-consumer-Pflege war Mehrwert und wasn’t durch Regulierung oder Erstattung eingeschränkt. COVID-19 war ein Weckruf für das ganze Land und Gesundheitswesen ist keine Ausnahme aldactone cream. Sie hat Prioritäten gesetzt und ein Licht auf das geworfen, was wirklich Wertschöpfung ist.

Für direct-to-consumer aldactone cream virtual care hat es uns gezeigt, was möglich ist, wenn wir aus dem eigenen Weg kommen. Wenn eine Verordnung gestrichen werden muss, um in einer Krise Pflege zu ermöglichen, dann müssen wir in Frage stellen, warum Sie überhaupt existiert., HIPAA Regulierung kann nicht zurück zu seinen alten Praktiken gehen, wenn wir wirklich den Fokus auf Patienten wellness verlagern. CMS und private Zahler müssen die Mehrwert-direkt-für-Verbraucher-virtuelle Betreuung in Anspruch nehmen und den Patienten den Zugang ermöglichen, den Sie verdienen.

COVID-19 hat diese Industrie nach vorne gezwungen, wir können nicht zulassen, dass Sie sich zurückzieht und vergessen wird, wenn aldactone cream dies vorbei ist. Tom Wood ist Direktor von trauma and virtual care for MidMichigan Health, einem gemeinnützigen Gesundheitssystem mit Sitz in Midland, Michigan, das der Michigan Medicine, der health care division der University of Michigan, angeschlossen ist., Die in diesem Kommentar geäußerten Ansichten und Meinungen sind seine eigenen.Beim Umgang mit allen Aspekten der diabetes, it’s einfach lassen Sie Ihr Gefühl fallen, um unten in der Liste. Aber tägliche Pflege und Bewertung ist eine der besten Möglichkeiten, aldactone cream fußkomplikationen zu verhindern.

It’s wichtig, um Ihre Risikofaktoren zu identifizieren und die richtigen Schritte bei der Begrenzung Ihrer Komplikationen. Zwei der größten Komplikationen bei diabetes sind periphere Neuropathie und Geschwür/amputation. Symptome der peripheren Neuropathie sind Taubheit, Kribbeln aldactone cream und/oder brennen in den Füßen und Beinen., Sie können das Fortschreiten der Entwicklung von Neuropathie verlangsamen, indem es ein Punkt, um Ihre Blutzucker zu verwalten und halten Sie im normalen Bereich.

Wenn Sie diese Symptome erleben, ist es wichtig, eine Beziehung zu einem Podologen aufzubauen und zu pflegen. Ihr podologe kann sicherstellen, aldactone cream dass die Dinge gesund Aussehen und bringen Dinge zu Ihrer Aufmerksamkeit zu überwachen und ein Auge auf. Offene Wunden oder Geschwüre können Sekundär zu trauma, Druck, diabetes, Neuropathie oder Durchblutungsstörungen entwickeln.

Wenn Ulzerationen entwickeln, it’s sehr wichtig, die Ursache zu identifizieren und zu beheben., Geschwüre kann noch schlimmer schnell, so it’s notwendig, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung, wenn Sie finden, sich selbst oder einen geliebten Menschen den Umgang mit dieser Komplikation. Unbehandelte Geschwüre führen aldactone cream oft zu Amputationen und können vermieden werden, wenn sofort der richtige Arzt aufgesucht wird. Es gibt wichtige Dinge zu erinnern, wenn mit diabetischen Fußpflege zu tun.

It’s sehr wichtig, aldactone cream überprüfen Sie Ihre Füße täglich, besonders wenn Sie eine periphere Neuropathie. Sie können einen Schnitt oder eine Wunde auf die Füße, dass Sie can’t fühlen, so dass Ihr Körper doesn’t alarm, den Sie zu überprüfen Sie Ihre Füße. Seien Sie sanft, wenn Sie Ihre Füße Baden., Befeuchten Sie Ihre Füße, aber nicht zwischen den Zehen.

Behandeln Sie keine Schwielen oder aldactone cream Hühneraugen alleine. Tragen Sie saubere, trockene Socken. Gehen Sie niemals aldactone cream barfuß und betrachten Sie Socken und Schuhe speziell für Patienten mit diabetes.

Kristin Raleigh, D. P. M., ist ein podologe, der aldactone cream Patienten zu Fuß &Ampere.

Knöchel Spezialisten von Mid-Michigan in Midland sieht. Wer einen Termin vereinbaren möchte, kann sich an Ihr Büro unter (989) 488-6355 wenden..

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In den letzten Wochen habe ich täglich Facebook-posts von ehemaligen pflegekollegen in metro Detroit gesehen, einem der am härtesten betroffenen Gebiete des Landes, da Sie Patienten mit COVID-19 frontal versorgen., Es macht mich sehr stolz, diese Schwestern meine Freunde zu nennen. Als ehemaliger notfallseelsorger erinnere ich mich an das zufriedenheitsgefühl, kaufen sie generisches aldactone online zu wissen, Dass ich jemandem am schlimmsten Tag seines Lebens geholfen habe. Einer der besten Teile des seins eine Krankenschwester ist zu wissen, dass Sie die einzige person im Gesundheitswesen, die wirklich wichtig. Der patient kaufen sie generisches aldactone online.

Vor einigen Jahren traf ich die schwierige Entscheidung, keine Nachtpflege mehr durchzuführen und Krankenschwester zu werden. Der größte Verlust von meinem übergang ist das Gefühl, dass das, was ich Tue, dem Patienten wichtig ist., COVID-19 hat viele von uns gezwungen, die Rolle, die wir im Gesundheitswesen spielen, zu überdenken und was die eigentliche Priorität sein sollte. Dinge, die waren die top-Prioritäten drei Monaten zu Recht beiseite geworfen, um entweder die Versorgung des Patienten im kaufen sie generisches aldactone online Falle einer Pandemie oder bereiten Sie für die unbekannte Zukunft von “When wir an der Reihe sind?. COVID-19 hat Für mich das Gefühl neu entfacht, dass das, was ich Tue, wichtig ist, da virtual care ein mächtiges Werkzeug auf der Spitze der Pflege in dieser Krise geworden ist.

Es hat auch gezeigt, dass viele der kaufen sie generisches aldactone online mächtigen Regeln und Vorschriften, die virtuelle Pflege begrenzen, nicht benötigt werden und sollten dauerhaft verworfen werden., Als ich 2015 Leiter der virtual care bei unserer Organisation wurde, wusste ich nichts über telehealth. Sicher, ich hatte einen Schlaganfall Roboter in einigen Notabteilungen gesehen, und ich hatte einige Freunde, die mir sagten, Ihre Versicherung lässt Sie FaceTime einen Arzt kostenlos (spoiler Alarm. It’s not FaceTime). Ich war tech-versiert aus einer verbraucherperspektive kaufen sie generisches aldactone online und ein tech-Anfänger aus einer IT-Perspektive.

Nichtsdestotrotz haben mein team und ich die nächsten Jahre damit verbracht, eines der größeren virtuellen Versorgungsnetze im Bundesstaat Michigan aufzubauen., Wir entdeckten viele Barrieren, die virtuelle Pflege davon abhalten, das Leben von Patienten und Anbietern besser zu machen, und wir wurden auch Experten in der Arbeit um diese Barrieren. Aber es gab zwei Hindernisse, die wir nicht überwinden kaufen sie generisches aldactone online konnten. Die Staatliche Regulierung und die Bereitschaft der Versicherer, virtuelle Besuche abzudecken. Diese beiden Barrieren lähmen effektiv die legitimsten versuche, eine mehrwertorientierte direkte virtuelle Versorgung für den Verbraucher bereitzustellen, die ich als die Nutzung virtueller pflegetechnologien definiere, um die Versorgung außerhalb unserer stationären Einrichtungen, am häufigsten im patientenheim, zu gewährleisten., Die Notwendigkeit, soziale Distanz, kündigen Termine, schließen Anbieter Büros, halten von überladen notfallabteilungen und dringende Pflege und Schutz vor Ort erstellt sofortige Nachfrage nach direct-to-consumer virtuelle Pflege.

In aller kaufen sie generisches aldactone online Ehrlichkeit, I’ve immer als direct-to-consumer virtuellen Betreuung zu den auffälligen, must-have-Weihnachtsgeschenk des Jahres, dass Unternehmen überzeugt werden, den Weg in die Zukunft., Wenn ein Gesundheitssystem zur Verfügung stellen will, on-demand-Zugang zu Patienten für low-complexity-akuten Zuständen, Sie werden leicht finden Sie zahlreiche Anbieter, die verkaufen Sie Ihre app und Ihre ärzte und setzen die Gesundheit system’s-logo drauf. Was ein Gesundheitssystem zu kämpfen hat, ist genug patientennachfrage zu finden, um die hohen Kosten zu decken. Erinnern Sie kaufen sie generisches aldactone online sich an meine Freunde von früher, die mir über die app Ihre Versicherung gab Ihnen erzählt?. Fast alle von Ihnen folgten dem, indem Sie mir sagten, dass Sie es nie wirklich benutzt haben., Ich bin glücklich, dass ich für eine Organisation arbeite, die das versteht und sich stattdessen darauf konzentriert, wie wir unsere Patienten tatsächlich von den ärzten versorgen können, die Sie sehen wollen.

Ironischerweise hatten wir in diesem Geschäftsjahr eine corporate top-Priorität rund um direct-to-consumer virtual care. Wir wollten erweitern, was wir dachten, waren einige erfolgreiche kaufen sie generisches aldactone online Piloten und führen 500 direct-to-consumer-Besuche. Dieses Jahr war eines der schwierigsten meiner führungskarriere, denn ehrlich gesagt, bis vor einem Monat war ich dabei, an dieser obersten Priorität zu scheitern., Mit nur noch vier Monaten waren wir nur noch halb so weit. Das größte problem, auf das wir stießen, war, dass jede tolle kaufen sie generisches aldactone online Idee, die ein Arzt mir brachte, sofort tot im Wasser war, weil praktisch keine Versicherung dafür bezahlen würde.

Es gibt (vor COVID-19) eine fülle von Regeln rund um die virtuelle pflegeabrechnung, aber der einfachste Weg, Sie zusammenzufassen, ist, dass die meisten virtuellen Pflege nur bezahlt wird, wenn es in einem ländlichen Ort und innerhalb einer Gesundheitseinrichtung passiert., Es ist extrem begrenzt, was bezahlt der patient zu Hause und das meiste davon ist so speziell, dass der Durchschnittliche patient isn’t berechtigt, jegliche in-home-virtual Pflege. Daher würden die meisten guten medizinischen Anwendungen für direkte verbraucherpflege den Patienten bitten, Bargeld oder den Arzt zu zahlen, auf eine Erstattung für einen Besuch zu verzichten, der abgedeckt wäre, wenn es im Amt passiert. Hinzu kommen die enormen Kapital-und Betriebskosten, die es braucht, um ein virtuelles pflegenetz aufzubauen, und Sie können sehen, warum diese Programme don’t existieren., Vor einem Monat war ich skeptisch, WEA€™d kaufen sie generisches aldactone online haben eine robuste direct-to-consumer-Programm in absehbarer Zeit und dann COVID-19 Treffer. Als sich COVID-19 in den USA rasant ausbreitete, wurden Vorschriften und erstattungsregeln täglich gestrichen.

Die erste änderung, die hatte große Auswirkungen ist, wenn die Centers for Medicare und Medicaid Services (CMS) bekannt gegeben, dass Sie würde vorübergehend zu beginnen, die Erstattung der Kosten für die virtuellen Besuche durchgeführt, in der patient’s Haus für COVID-19-und nicht-COVID Verwandte besucht., Wir entwarfen bereits hektisch ein virtuelles Programm, um die Welle von COVID-19 screening-besuchen zu bewältigen, die unsere notfallabteilungen und dringende sorgen überlasten. Wir hatten viele Diskussionen um kaufen sie generisches aldactone online die Kostenerstattung für diese Klinik. Versuchen wir Versicherungen in Rechnung zu stellen, die wissen, dass Sie wahrscheinlich leugnen, machen wir ein cash-clinic-Modell oder tun wir dies als gemeinnützige Leistung und Essen die Kosten?. , Der CMS-Verzicht gab uns Hoffnung, dass wir dafür entschädigt würden, dass wir Patienten von einem virtuellen Besuch ablenken, der für den Patienten bequemer kaufen sie generisches aldactone online ist und sich an das Konzept der sozialen Distanzierung anpasst.

Realistisch wissen wir nicht, ob wir dafür bezahlt werden. Wir halten alle Rechnungen für mindestens 90 Tage, während die Industrie die Regeln sortiert. Ich war begeistert von der kaufen sie generisches aldactone online Rückerstattung Ankündigung, weil ich wusste, dass wir eine der größten direct-to-consumer virtual care Barrieren beseitigt hatte., Allerdings wurde ich schnell wieder in die Realität gebracht, als ich daran erinnert wurde, dass HIPAA (Krankenversicherungsportabilität und Rechenschaftspflicht) noch existierte. Ich hatte diese verrückte Idee, dass wir es den Menschen während einer Pandemie so einfach wie möglich machen sollten, virtuelle Pflege zu erhalten und dass der beste Weg, dies zu tun, war, den Patienten auf dem Gerät zu treffen, mit dem Sie sich am wohlsten fühlen und der Anwendung (FaceTime, Facebook, Skype, etc.).) dass Sie jeden Tag benutzen.

Das problem ist fast jede app, die der Verbraucher auf einer täglichen basis verwendet wird von HIPAA verboten, weil â € œit’s nicht sicher.,ich bin mir nicht ganz sicher, was ein hacker zu gewinnen hat, wenn er meinem Arzt zuhört und ich darüber spreche, wie kaufen sie generisches aldactone online meine Kinder mir wieder strep throat Gaben, aber anscheinend ist die Sorge groß genug, um die gesamte Branche zu ersticken. Sicher, nicht jede gesundheitsdiskussion ist so Low-key wie strep throat und ein patient kann bestimmte Themen vor der Diskussion über eine “non-secure” app schützen wollen, aber warum nicht lassen Sie den Patienten entscheiden durch informierte Zustimmung?. Die Aufsichtsbehörden könnten auch auf diesen all-oder-nichts-Ansatz verzichten und Vorschriften über bestimmte gesundheitliche Bedingungen lockern., Die Vorstellung, dass sich die Vorschriften aufgrund der medizinischen situation ändern, ist nicht neu. Zum Beispiel gelten kaufen sie generisches aldactone online Jugendliche in meinem Heimatstaat Michigan im wesentlichen als emanzipiert, wenn es um sexuelle Gesundheit, psychische Gesundheit oder Drogenmissbrauch geht.

Never mind, dass diese Informationen frei gegeben, über das Telefon, indem Sie für jedes Büro im ganzen Land täglich, ohne Frage, aber ich schweife ab. Während meiner Arbeit ist es, die innovativ neue Wege für die Pflege, unsere lawyer’s job ist der Schutz der Organisation und er, zusammen mit der IT-Sicherheit, zu Recht abgeschossen meinem consumer-Anwendungen Idee., Ein paar Tage später schrie ich kaufen sie generisches aldactone online laut vor Freude, als das Department of Health and Human Services ankündigte, dass es Diskretion bei der Durchsetzung von HIPAA-compliance-Regeln und speziell für die Verwendung von Verbraucheranwendungen verwenden würde. Die Abschaffung von abrechnungsbeschränkungen und HIPAA-Vorschriften änderte, was für Gesundheitsorganisationen praktisch möglich ist. Leider sind beide änderungen als vorübergehend aufgeführt und werden wahrscheinlich entfernt, wenn die Pandemie endet., Sechs Tage nach Bekanntgabe der HIPAA-änderungen haben wir eine zentrale virtuelle Klinik für jeden Patienten eingerichtet, der einen direkten videobesuch von einem Anbieter für COVID-19 durchführen wollte.

Es ermöglicht Patienten ohne überweisung anzurufen und die meisten Patienten sind innerhalb von fünf Minuten nach dem Klick auf den link, den wir Ihnen kaufen sie generisches aldactone online text. Sie don’t haben eine app herunterladen, ein Konto erstellen oder sogar ein etablierter patient unseres Gesundheitssystems. Es sah über 900 Patienten in den ersten 12 Tagen war es offen., Das sind 900 echte Patienten, die von einem Arzt oder einem fortgeschrittenen kaufen sie generisches aldactone online praxisanbieter betreut wurden, ohne persönliche Exposition zu riskieren und ohne eine bereits überforderte ED oder dringende Pflege zu erhalten. Bis heute haben 70 Prozent der von der virtuellen Klinik gesehenen Patienten CDC-Testkriterien für COVID-19 nicht erfüllt.

Ich don’t glauben, wir hätten erreichen können, sogar in der Hälfte dieser Patienten musste die consumer-Anwendung Einschränkungen gehalten wurden., Ein Programm wie dieses fast sicherlich wouldn’t existieren, wenn nicht für die Vorschriften aufgehoben und selbst wenn es das täte, es hätte sechs bis 12 Monate zu navigieren, Barrieren und Umsetzung in normalen Zeiten. Sicher, die Dringlichkeit einer Pandemie hilft, aber die Auswirkungen der Anbieter, Patienten, Regulierer und Zahler auf der kaufen sie generisches aldactone online gleichen Seite ist, was dieses Feuer angeheizt. In den ersten zwei Wochen der virtual clinic’s richtete mein team seine Aufmerksamkeit auf über 300 Anbieter in über 60 + Büros, damit Sie Ihre Patienten zu Hause sehen konnten., Stellen Sie sich vor, Sie wären jetzt ein immunverweigerter Krebspatient und würden gebeten, Ihr Haus zu verlassen und anderen Menschen ausgesetzt zu sein, um Ihren Onkologen zu sehen. Direct-to-consumer virtual care ist der beste Weg, um sicher für diese Patienten zu sorgen und ohne kaufen sie generisches aldactone online diese vorübergehenden Verzicht wäre es nicht durch Versicherung abgedeckt, auch wenn Sie die clunky apps navigieren, die HIPAA-konform sind.

Glauben wir wirklich, dass sich der immunsupprimierte Krebspatient in jeder normalen Grippesaison wohler fühlt?. Ist es sinnvoller, Sie zu bitten, die Grippe zu riskieren, als COVID-19?. , Und kaufen sie generisches aldactone online doch leugnen wir Ihnen diesen Zugang in normalen Zeiten, und er wird Ihnen möglicherweise entzogen werden, wenn diese Krise vorbei ist. Jetzt werden 300 bis 400 Patienten pro Tag in unserem Gesundheitssystem praktisch von Ihrem eigenen Arzt oder Spezialisten für nicht-COVID Verwandte Besuche gesehen.

Ich bin sehr skeptisch, dass ich die Genehmigung bekommen hätte, die software zu verwenden, die uns mit dem Patienten verbindet., Schließlich daran erinnern, dass vor COVID-19, unser system hatte nur 250 gesamtpatienten gefunden, dass direct-to-consumer-Pflege war Mehrwert und wasn’t durch Regulierung oder Erstattung eingeschränkt. COVID-19 war ein Weckruf für das ganze Land und Gesundheitswesen ist keine Ausnahme kaufen sie generisches aldactone online. Sie hat Prioritäten gesetzt und ein Licht auf das geworfen, was wirklich Wertschöpfung ist. Für direct-to-consumer virtual kaufen sie generisches aldactone online care hat es uns gezeigt, was möglich ist, wenn wir aus dem eigenen Weg kommen.

Wenn eine Verordnung gestrichen werden muss, um in einer Krise Pflege zu ermöglichen, dann müssen wir in Frage stellen, warum Sie überhaupt existiert., HIPAA Regulierung kann nicht zurück zu seinen alten Praktiken gehen, wenn wir wirklich den Fokus auf Patienten wellness verlagern. CMS und private Zahler müssen die Mehrwert-direkt-für-Verbraucher-virtuelle Betreuung in Anspruch nehmen und den Patienten den Zugang ermöglichen, den Sie verdienen. COVID-19 hat diese Industrie nach kaufen sie generisches aldactone online vorne gezwungen, wir können nicht zulassen, dass Sie sich zurückzieht und vergessen wird, wenn dies vorbei ist. Tom Wood ist Direktor von trauma and virtual care for MidMichigan Health, einem gemeinnützigen Gesundheitssystem mit Sitz in Midland, Michigan, das der Michigan Medicine, der health care division der University of Michigan, angeschlossen ist., Die in diesem Kommentar geäußerten Ansichten und Meinungen sind seine eigenen.Beim Umgang mit allen Aspekten der diabetes, it’s einfach lassen Sie Ihr Gefühl fallen, um unten in der Liste.

Aber tägliche Pflege und Bewertung ist kaufen sie generisches aldactone online eine der besten Möglichkeiten, fußkomplikationen zu verhindern. It’s wichtig, um Ihre Risikofaktoren zu identifizieren und die richtigen Schritte bei der Begrenzung Ihrer Komplikationen. Zwei der größten Komplikationen bei diabetes sind periphere Neuropathie und Geschwür/amputation. Symptome der peripheren Neuropathie sind Taubheit, Kribbeln und/oder brennen in den Füßen kaufen sie generisches aldactone online und Beinen., Sie können das Fortschreiten der Entwicklung von Neuropathie verlangsamen, indem es ein Punkt, um Ihre Blutzucker zu verwalten und halten Sie im normalen Bereich.

Wenn Sie diese Symptome erleben, ist es wichtig, eine Beziehung zu einem Podologen aufzubauen und zu pflegen. Ihr podologe kann sicherstellen, dass kaufen sie generisches aldactone online die Dinge gesund Aussehen und bringen Dinge zu Ihrer Aufmerksamkeit zu überwachen und ein Auge auf. Offene Wunden oder Geschwüre können Sekundär zu trauma, Druck, diabetes, Neuropathie oder Durchblutungsstörungen entwickeln. Wenn Ulzerationen entwickeln, it’s sehr wichtig, die Ursache zu identifizieren und zu beheben., Geschwüre kann noch schlimmer schnell, so it’s notwendig, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung, wenn Sie finden, sich selbst oder einen geliebten Menschen den Umgang mit dieser Komplikation.

Unbehandelte Geschwüre führen oft zu kaufen sie generisches aldactone online Amputationen und können vermieden werden, wenn sofort der richtige Arzt aufgesucht wird. Es gibt wichtige Dinge zu erinnern, wenn mit diabetischen Fußpflege zu tun. It’s sehr wichtig, überprüfen Sie kaufen sie generisches aldactone online Ihre Füße täglich, besonders wenn Sie eine periphere Neuropathie. Sie können einen Schnitt oder eine Wunde auf die Füße, dass Sie can’t fühlen, so dass Ihr Körper doesn’t alarm, den Sie zu überprüfen Sie Ihre Füße.

Seien Sie sanft, wenn Sie Ihre Füße Baden., Befeuchten Sie Ihre Füße, aber nicht zwischen den Zehen. Behandeln Sie keine Schwielen oder Hühneraugen alleine kaufen sie generisches aldactone online. Tragen Sie saubere, trockene Socken. Gehen Sie niemals barfuß und betrachten Sie Socken und Schuhe speziell kaufen sie generisches aldactone online für Patienten mit diabetes.

Kristin Raleigh, D. P. M., ist ein podologe, der Patienten zu Fuß &Ampere. Knöchel Spezialisten von Mid-Michigan in Midland sieht.

Wer einen Termin vereinbaren möchte, kann sich an Ihr Büro unter (989) 488-6355 wenden..

Wo ist es besser aldactone zu kaufen

None none none none none none ‾wenn die Länder es ernst meinen mit der öffnung, müssen Sie es ernst meinen mit wo ist es besser aldactone zu kaufen der Unterdrückung der übertragung und der Rettung von lebenâ€", sagte WHO-Chef Tedros Adhanom Ghebreyesus, Reporter aus Genf. “eröffnung ohne Kontrolle, ist ein Rezept für Katastrophe.wir sind 8 Monate in der wo ist es besser aldactone zu kaufen #COVID19 Pandemie &. Wir verstehen, dass die Menschen müde sind & amp wo ist es besser aldactone zu kaufen.

Sehnen sich nach Ihrem Leben, aber kein Land kann einfach so tun, die Pandemie ist vorbei. Dieses virus breitet sich leicht, wo ist es besser aldactone zu kaufen &Ampere. Wir alle müssen ernst bleiben über wo ist es besser aldactone zu kaufen die Unterdrückung seiner übertragung & Ampere.

Leben retten. Bild.Twitter.,com/1d2jR5FfvE— Tedros Adhanom wo ist es besser aldactone zu kaufen Ghebreyesus (@DrTedros) August 31, 2020, Während dies scheint eine Unmögliche balance, es kann getan werden, wenn die Länder sind in der Steuerung von übertragungs -, sagte er. Je mehr wo ist es besser aldactone zu kaufen Kontrolle Sie haben, desto mehr können Sie öffnen.

Die Realität ist, dass coronavirus breitet wo ist es besser aldactone zu kaufen sich leicht, sagte er. Es kann für Menschen jeden Alters tödlich sein und die meisten Menschen bleiben anfällig.Prävention, Prävention, Vorbeugung um die übertragung zu kontrollieren, sei es wichtig, Ereignisse zu verhindern, die zu Ausbrüchen führen., COVID-19 verbreitet sich effizient unter Gruppen von Menschen, mit explosiven Ausbrüchen an Versammlungen an Orten wie Sportstadien, Nachtclubs und anbetungsstätten verbunden. Gleichzeitig gibt wo ist es besser aldactone zu kaufen es Möglichkeiten, Versammlungen sicher zu halten, sagte Tedros.

Entscheidungen darüber, wie und Wann mit einem risikoorientierten Ansatz getroffen werden müssen, zugeschnitten auf lokale wo ist es besser aldactone zu kaufen Bedingungen. Tedros sagte, dass Länder, die eine bedeutende gemeinschaftsübertragung erfahren, solche Ereignisse verschieben müssen. Wer hingegen sporadische Fälle oder kleine Cluster sieht, kann kreative Wege finden, Ereignisse wo ist es besser aldactone zu kaufen zu halten und Risiken zu minimieren.,Er plädierte dafür, die Sterbebegleitung durch den Schutz älterer Menschen, Menschen mit Grundbedürfnissen und wichtiger Arbeitskräfte zu reduzieren.

Länder, die dies gut tun, können möglicherweise mit geringen übertragungsraten zurechtkommen, wenn Sie sich öffnen.Personen müssen Ihren Teil dazu beitragen, indem Sie mindestens einen Meter von anderen entfernt bleiben, Ihre Hände regelmäßig reinigen, atemschutzübungen üben, indem Sie eine Maske tragen und nahkontakteinstellungen vermeiden.Für Regierungen können weitverbreitete stay-at-home-Aufträge vermieden werden, wenn Sie temporäre, geografisch gezielte Eingriffe vornehmen., Es ist wichtig wo ist es besser aldactone zu kaufen zu finden, zu isolieren, zu testen und zu kümmern COVID-19 Fälle – und sowohl Spur und Quarantäne Kontakte. WHO-Ratgeber für sichere Wiedereröffnung der Chef der UN-Gesundheitsbehörde sagte, WER eine Reihe von evidenzbasierten Leitlinien hat, die in verschiedenen übertragungsszenarien angewendet werden können, zuletzt für hotels, Frachtschiffe und Fischereifahrzeuge.Inzwischen arbeitet die Agentur mit Ihren Partnern über den ACT Accelerator und die COVAX Global Vaccines Facility zusammen, um sicherzustellen, dass ein einmal entwickelter Impfstoff allen Gemeinschaften gerecht wird., Er dankte der europäischen Kommission, die heute bekannt gab, dass Sie DER covax-Fazilität beitreten wird, für Ihren 400-Millionen-Beitrag.Gesundheitssysteme unter druckum sicher zu sein, alle Länder sind unter extremen Druck, erklärte er. Einer WHO-Umfrage über die Auswirkungen der COVID-19 auf die Gesundheitssysteme in 105 Ländern festgestellt, dass 90 Prozent der Befragten erlebt haben, die Störung Ihrer Gesundheit Dienstleistungen, mit niedrigen und mittleren Einkommen Ländern, die Berichterstattung über die größten Schwierigkeiten., Die meisten Nationen berichteten, dass routine-und wahldienste ausgesetzt wurden, während kritische Pflege †"wie Krebs screenings und Behandlung und HIV-Therapien â€" haben Hochrisiko-Unterbrechungen in einkommensschwachen Ländern gesehen.Während viele Länder jetzt WHO-empfohlene Strategien zur Minderung von service-Störungen umsetzen, haben wo ist es besser aldactone zu kaufen nur 14 Prozent die Abschaffung der nutzergebühren gemeldet, was die WHO empfiehlt, um potenzielle finanzielle Schwierigkeiten für Patienten auszugleichen.,Er sagte, WER entwickelt auch die COVID-19 Health Services Learning Hub, eine web-basierte Plattform, die es Ländern ermöglicht, Ihre Erfahrungen zu teilen.Nach der Explosion in Beirut am 4.

August, Bei der 6.500 Menschen verletzt wurden, sind mehr als 300.000 Obdachlose und schwer beschädigte Gesundheitseinrichtungen verschwunden.Er sagte, dass die Agentur Zugang zu grundgesundheit und psychischer Versorgung für die Verletzten wo ist es besser aldactone zu kaufen gewährleistet. Zudem wird COVID-19-Tests und-Behandlungen erweitert, Medikamente gekauft und gesundheitsarbeiter geschützt.,Um diese Bemühungen zu unterstützen, sagte wo ist es besser aldactone zu kaufen Tedros, DIE eine $76 Millionen Appell gestartet hatte. Die WHO-Stiftung hat am Montag eine Kampagne gestartet, zu der jeder einzelne oder jede Organisation beitragen kann.“This virus gedeiht, wenn wir getrennt sind,” sagte er.

“When wir einig sind, können wir wo ist es besser aldactone zu kaufen besiegen es.trotz einer neuen Welle, die am 25. Juli begann, die Vietnam nun auch in den Prozess der effektiven Kontrolle zu bringen, ist es weltweit anerkannt, dass Vietnam zeigte eine der weltweit erfolgreichsten Antworten auf die COVID-19 Pandemie zwischen Januar und April 16., Nach diesem Datum wurden 99 aufeinanderfolgende Tage lang keine Fälle von lokaler übertragung registriert.Es waren weniger als 400 Fälle von Infektionen im ganzen Land während dieser Periode, wo ist es besser aldactone zu kaufen die meisten von Ihnen importiert, und keine Todesfälle, eine beachtliche Leistung angesichts der country’s Bevölkerung von 96 Millionen Menschen und die Tatsache, dass Aktien eine 1,450 km lange Grenze mit China.Langfristige Planung zahlt sich auskamal Malhotra ist un-Koordinator in Vietnam., von VN-Vietnam/Nguyen Duc HieuViet Nam’s Erfolg gezogen hat internationale Aufmerksamkeit wegen seiner frühen, präventiven, Reaktion, geführt von der Regierung, und an dem das ganze politische system, und alle Aspekte der Gesellschaft. Mit Unterstützung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und anderer Partner hatte Vietnam bereits einen langfristigen plan aufgestellt, um es in die Lage zu versetzen, Notfälle der öffentlichen Gesundheit zu bewältigen, und dabei auf seine Erfahrungen im Umgang mit früheren krankheitsausbrüchen wie SARS zurückzugreifen, die es ebenfalls bemerkenswert gut bewältigte.,Viet Nam’s erfolgreiches management des COVID-19 Ausbruchs so weit kann daher zumindest teilweise auf die its-Investition während “peacetimeâ € put gesetzt werden.

Das Land hat nun gezeigt, dass die wo ist es besser aldactone zu kaufen Bereitschaft zum Umgang mit Infektionskrankheiten ein Schlüsselelement für den Schutz der Menschen und die Sicherung der öffentlichen Gesundheit in Zeiten von Pandemien wie COVID-19.As bereits im Januar 2020, Vietnam führte seine erste Risikobewertung, unmittelbar nach der Identifizierung eines Clusters von Fällen von â € œsevere Pneumonie mit unbekannter ätiologie” in Wuhan, China., Seit die ersten beiden COVID-19-Fälle in Vietnam in der zweiten Januarhälfte 2020 bestätigt wurden, hat die Regierung begonnen, Vorsorgemaßnahmen in Kraft zu setzen, indem Sie die einreisescreening-Maßnahmen verstärkt und den tết (Lunar New Year) - Feiertag für Schulen verlängert hat. © UNICEFTeachers and students were able to return to school in Lao Cai, Vietnam, in May.By 13 Februar 2020, die wo ist es besser aldactone zu kaufen Zahl der Fälle stieg auf 16 mit begrenzten lokalen übertragung in einem Dorf in der Nähe der Hauptstadt Hanoi entdeckt., Da dies das Potenzial hatte, eine weitere Ausbreitung des virus in Vietnam zu verursachen, setzte das Land eine gezielte dreiwöchige dorfweite Quarantäne ein, von der 11.000 Menschen betroffen waren. Drei Wochen lang gab es dann keine weiteren Fälle vor Ort.Aber Vietnam hatte gleichzeitig seine breitere Quarantäne-und isolationspolitik entwickelt, um COVID-19 zu kontrollieren.

Als die nächste Welle Anfang März begann, wusste die Regierung durch einen importierten Fall aus Großbritannien, dass es entscheidend war, die Virusübertragung so schnell wie möglich einzudämmen, um auch Ihre Wirtschaft zu schützen.,Viet Nam Schloss daher im Februar seine Grenzen und setzte internationale Flüge vom chinesischen Festland aus aus, um diese im März schrittweise auf Großbritannien, Europa, die USA und den rest der Welt auszudehnen, während alle Reisenden, die das Land betreten, einschließlich seiner Staatsangehörigen, 14-Tage-Quarantäne bei der Ankunft zu Unterziehen.Dies half den Behörden, die einfuhrfälle von COVID-19 im Auge zu behalten und eine weitere lokale übertragung zu verhindern, die dann zu einer breiteren gemeinschaftsübertragung hätte führen können., Sowohl das Militär als auch die lokalen Regierungen wurden mobilisiert, um Tests, Mahlzeiten und Annehmlichkeiten für alle quarantäneeinrichtungen bereitzustellen, die während dieser Zeit frei blieben period.No lockdown erforderlichwährend es nie eine landesweite lockdown gab, wurden einige restriktive physische distanzierungsmaßnahmen im ganzen Land umgesetzt., Am 1 wo ist es besser aldactone zu kaufen. April 2020 erließ der Premierminister eine bundesweite zweiwöchige physische distanzierungsrichtlinie, die in Großstädten und hotspots um eine wo ist es besser aldactone zu kaufen Woche verlängert wurde. Den Menschen wurde geraten, zu Hause zu bleiben, nicht wesentliche Unternehmen wurden aufgefordert, zu schließen, und öffentliche Verkehrsmittel waren begrenzt.Diese Maßnahmen waren so erfolgreich, dass Anfang Mai, nach zwei Wochen ohne einen vor Ort bestätigten Fall, Schulen und Unternehmen Ihren Betrieb wieder aufnehmen konnten und die Menschen wieder in reguläre Arbeitsabläufe zurückkehren konnten., Green One UN House, die Heimat der meisten un-Agenturen in Vietnam, blieb während dieser Zeit geöffnet, mit dem Resident Coordinator, WHO-Vertreter und rund 200 UN-Mitarbeiter und Berater physisch im Büro während dieser Zeit, um wichtige Unterstützung für die Regierung und das Volk von Vietnam.Insbesondere war die vietnamesische öffentlichkeit außergewöhnlich konform mit den Richtlinien und Ratschlägen der Regierung, teilweise aufgrund des Vertrauens, das Dank der Echtzeit -, transparenten Kommunikation des Gesundheitsministeriums aufgebaut wurde und von wo ist es besser aldactone zu kaufen der WHO und anderen UN-Agenturen unterstützt wurde., Innovative Methoden wurden eingesetzt, um die öffentlichkeit zu informieren und zu schützen.

Zum Beispiel wurden vom Gesundheitsministerium regelmäßige text-updates zu präventiven Maßnahmen und COVID-19€™s Symptomen verschickt. Ein COVID-19-song wurde veröffentlicht, mit Texten, die das öffentliche Bewusstsein für die Krankheit schärfen, die später viral auf social media wo ist es besser aldactone zu kaufen mit einer Tanz-Herausforderung auf Tik Tok initiiert von Quang Dang, eine lokale Berühmtheit.. UN Viet Nam / Nguyen Duc HieuYoung Menschen in Viet Nam nehmen an Internationalen Jugendtag 2020 Festlichkeiten im Juni., Dennoch bleiben Herausforderungen bestehen, um sicherzustellen, dass die Menschen im ganzen Land, insbesondere die am stärksten betroffenen Menschen, aus kleinen und mittleren Unternehmen (KMU) und Armen und gefährdeten Gruppen, wo ist es besser aldactone zu kaufen gut durch ein angemessen ausgestattetes und effektiv umgesetztes sozialschutzpaket bedient werden.

Die Vereinten Nationen in Vietnam sind bestrebt, der Regierung bei der Unterstützung sauberer technologiebasierter KMU zu helfen, und zwar in Zusammenarbeit mit internationalen Finanzinstitutionen, die die Dinge anders als früher angehen und eine neue, umfassendere und nachhaltigere Wachstumsperspektive annehmen müssen.,Herausforderungen bleiben, wie ich Schreibe, Vietnam steht an einem kritischen Punkt in Bezug auf COVID-19. Am 25 wo ist es besser aldactone zu kaufen. Juli, 99 Tage nachdem er in wo ist es besser aldactone zu kaufen Bezug auf die lokale übertragung FREIGESPROCHEN wurde, wurde ein neuer Fall in Da Nang bestätigt, einem bekannten Touristenziel.

Hunderttausende von Menschen strömten im Sommer in die Stadt und Umgebung.Die Regierung demonstriert erneut Ihr ernsthaftes Engagement, die lokale Virusübertragung einzudämmen., Während es einige hundert neue lokale übertragungs-Fälle und 24 Todesfälle gab, konzentrierten sich alle in einem großen Krankenhaus in Danang (leider waren alle Todesfälle von Menschen mit mehreren Vorerkrankungen) auf aggressive kontaktverfolgung, proaktives Fallmanagement, umfangreiche Quarantänemaßnahmen und umfassende öffentliche Kommunikationsaktivitäten.Ich bin zuversichtlich, dass das Land in seinen Bemühungen, das virus in den nächsten Wochen wieder erfolgreich einzudämmen, erfolgreich sein wird.ein€.

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Wir alle müssen kaufen sie generisches aldactone online ernst bleiben über die Unterdrückung seiner übertragung & Ampere. Leben retten. Bild.Twitter.,com/1d2jR5FfvE— Tedros Adhanom Ghebreyesus (@DrTedros) August 31, 2020, Während dies scheint eine Unmögliche balance, es kann getan werden, wenn die Länder sind in der Steuerung kaufen sie generisches aldactone online von übertragungs -, sagte er. Je mehr Kontrolle Sie haben, desto mehr kaufen sie generisches aldactone online können Sie öffnen. Die Realität ist, dass coronavirus breitet sich leicht, kaufen sie generisches aldactone online sagte er.

Es kann für Menschen jeden Alters tödlich sein und die meisten Menschen bleiben anfällig.Prävention, Prävention, Vorbeugung um die übertragung zu kontrollieren, sei es wichtig, Ereignisse zu verhindern, die zu Ausbrüchen führen., COVID-19 verbreitet sich effizient unter Gruppen von Menschen, mit explosiven Ausbrüchen an Versammlungen an Orten wie Sportstadien, Nachtclubs und anbetungsstätten verbunden. Gleichzeitig gibt es Möglichkeiten, Versammlungen sicher zu halten, sagte Tedros kaufen sie generisches aldactone online. Entscheidungen darüber, wie und Wann mit einem risikoorientierten Ansatz getroffen werden müssen, zugeschnitten auf kaufen sie generisches aldactone online lokale Bedingungen. Tedros sagte, dass Länder, die eine bedeutende gemeinschaftsübertragung erfahren, solche Ereignisse verschieben müssen. Wer hingegen sporadische Fälle oder kleine Cluster sieht, kann kreative Wege finden, Ereignisse zu halten und Risiken zu minimieren.,Er plädierte dafür, die kaufen sie generisches aldactone online Sterbebegleitung durch den Schutz älterer Menschen, Menschen mit Grundbedürfnissen und wichtiger Arbeitskräfte zu reduzieren.

Länder, die dies gut tun, können möglicherweise mit geringen übertragungsraten zurechtkommen, wenn Sie sich öffnen.Personen müssen Ihren Teil dazu beitragen, indem Sie mindestens einen Meter von anderen entfernt bleiben, Ihre Hände regelmäßig reinigen, atemschutzübungen üben, indem Sie eine Maske tragen und nahkontakteinstellungen vermeiden.Für Regierungen können weitverbreitete stay-at-home-Aufträge vermieden werden, wenn Sie temporäre, geografisch gezielte Eingriffe vornehmen., Es ist wichtig zu finden, zu isolieren, zu testen und zu kümmern COVID-19 Fälle – und sowohl Spur und Quarantäne kaufen sie generisches aldactone online Kontakte. WHO-Ratgeber für sichere Wiedereröffnung der Chef der UN-Gesundheitsbehörde sagte, WER eine Reihe von evidenzbasierten Leitlinien hat, die in verschiedenen übertragungsszenarien angewendet werden können, zuletzt für hotels, Frachtschiffe und Fischereifahrzeuge.Inzwischen arbeitet die Agentur mit Ihren Partnern über den ACT Accelerator und die COVAX Global Vaccines Facility zusammen, um sicherzustellen, dass ein einmal entwickelter Impfstoff allen Gemeinschaften gerecht wird., Er dankte der europäischen Kommission, die heute bekannt gab, dass Sie DER covax-Fazilität beitreten wird, für Ihren 400-Millionen-Beitrag.Gesundheitssysteme unter druckum sicher zu sein, alle Länder sind unter extremen Druck, erklärte er. Einer WHO-Umfrage über die Auswirkungen der COVID-19 auf die Gesundheitssysteme in 105 Ländern festgestellt, dass 90 Prozent der Befragten erlebt haben, die Störung Ihrer Gesundheit Dienstleistungen, mit niedrigen und mittleren Einkommen Ländern, die Berichterstattung kaufen sie generisches aldactone online über die größten Schwierigkeiten., Die meisten Nationen berichteten, dass routine-und wahldienste ausgesetzt wurden, während kritische Pflege †"wie Krebs screenings und Behandlung und HIV-Therapien â€" haben Hochrisiko-Unterbrechungen in einkommensschwachen Ländern gesehen.Während viele Länder jetzt WHO-empfohlene Strategien zur Minderung von service-Störungen umsetzen, haben nur 14 Prozent die Abschaffung der nutzergebühren gemeldet, was die WHO empfiehlt, um potenzielle finanzielle Schwierigkeiten für Patienten auszugleichen.,Er sagte, WER entwickelt auch die COVID-19 Health Services Learning Hub, eine web-basierte Plattform, die es Ländern ermöglicht, Ihre Erfahrungen zu teilen.Nach der Explosion in Beirut am 4. August, Bei der 6.500 Menschen verletzt wurden, sind mehr als 300.000 Obdachlose und schwer beschädigte Gesundheitseinrichtungen verschwunden.Er sagte, dass die Agentur Zugang zu grundgesundheit und psychischer kaufen sie generisches aldactone online Versorgung für die Verletzten gewährleistet. Zudem kaufen sie generisches aldactone online wird COVID-19-Tests und-Behandlungen erweitert, Medikamente gekauft und gesundheitsarbeiter geschützt.,Um diese Bemühungen zu unterstützen, sagte Tedros, DIE eine $76 Millionen Appell gestartet hatte.

Die WHO-Stiftung hat am Montag eine Kampagne gestartet, zu der jeder einzelne oder jede Organisation beitragen kann.“This virus gedeiht, wenn wir getrennt sind,” sagte er. “When wir einig kaufen sie generisches aldactone online sind, können wir besiegen es.trotz einer neuen Welle, die am 25. Juli begann, die Vietnam nun auch in den Prozess der effektiven Kontrolle zu bringen, ist es weltweit anerkannt, dass Vietnam zeigte eine der weltweit erfolgreichsten Antworten auf die COVID-19 Pandemie zwischen Januar und April 16., Nach diesem Datum wurden 99 aufeinanderfolgende Tage lang keine Fälle von lokaler übertragung registriert.Es waren weniger als 400 Fälle von Infektionen im ganzen Land während dieser Periode, die meisten von Ihnen importiert, und keine Todesfälle, kaufen sie generisches aldactone online eine beachtliche Leistung angesichts der country’s Bevölkerung von 96 Millionen Menschen und die Tatsache, dass Aktien eine 1,450 km lange Grenze mit China.Langfristige Planung zahlt sich auskamal Malhotra ist un-Koordinator in Vietnam., von VN-Vietnam/Nguyen Duc HieuViet Nam’s Erfolg gezogen hat internationale Aufmerksamkeit wegen seiner frühen, präventiven, Reaktion, geführt von der Regierung, und an dem das ganze politische system, und alle Aspekte der Gesellschaft. Mit Unterstützung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und anderer Partner hatte Vietnam bereits einen langfristigen plan aufgestellt, um es in die Lage zu versetzen, Notfälle der öffentlichen Gesundheit zu bewältigen, und dabei auf seine Erfahrungen im Umgang mit früheren krankheitsausbrüchen wie SARS zurückzugreifen, die es ebenfalls bemerkenswert gut bewältigte.,Viet Nam’s erfolgreiches management des COVID-19 Ausbruchs so weit kann daher zumindest teilweise auf die its-Investition während “peacetimeâ € put gesetzt werden. Das Land hat nun gezeigt, dass die Bereitschaft zum Umgang mit Infektionskrankheiten ein Schlüsselelement für den Schutz der Menschen und die Sicherung der öffentlichen Gesundheit in Zeiten von Pandemien wie COVID-19.As bereits im Januar 2020, Vietnam führte seine erste Risikobewertung, unmittelbar nach der Identifizierung eines Clusters kaufen sie generisches aldactone online von Fällen von â € œsevere Pneumonie mit unbekannter ätiologie” in Wuhan, China., Seit die ersten beiden COVID-19-Fälle in Vietnam in der zweiten Januarhälfte 2020 bestätigt wurden, hat die Regierung begonnen, Vorsorgemaßnahmen in Kraft zu setzen, indem Sie die einreisescreening-Maßnahmen verstärkt und den tết (Lunar New Year) - Feiertag für Schulen verlängert hat.

© UNICEFTeachers and students were able to return to school in Lao Cai, Vietnam, in May.By 13 Februar 2020, die Zahl der Fälle stieg auf 16 mit begrenzten lokalen übertragung in einem Dorf in der Nähe der Hauptstadt Hanoi entdeckt., Da dies das Potenzial hatte, eine weitere Ausbreitung des virus in Vietnam zu verursachen, setzte das Land eine gezielte dreiwöchige dorfweite Quarantäne ein, von der 11.000 Menschen betroffen waren kaufen sie generisches aldactone online. Drei Wochen lang gab es dann keine weiteren Fälle vor Ort.Aber Vietnam hatte gleichzeitig seine breitere Quarantäne-und isolationspolitik entwickelt, um COVID-19 zu kontrollieren. Als die nächste Welle Anfang März begann, wusste die Regierung durch einen importierten Fall aus Großbritannien, dass es entscheidend war, die Virusübertragung so schnell wie möglich einzudämmen, um auch Ihre Wirtschaft zu schützen.,Viet Nam Schloss daher im Februar seine Grenzen und setzte internationale Flüge vom chinesischen Festland aus aus, um diese im März schrittweise auf Großbritannien, Europa, die USA und den rest der Welt auszudehnen, während alle Reisenden, die das Land betreten, einschließlich seiner Staatsangehörigen, 14-Tage-Quarantäne bei der Ankunft zu Unterziehen.Dies half den Behörden, die einfuhrfälle von COVID-19 im Auge zu behalten und eine weitere lokale übertragung zu verhindern, die dann zu einer breiteren gemeinschaftsübertragung hätte führen können., Sowohl das Militär als auch die lokalen Regierungen wurden mobilisiert, um Tests, Mahlzeiten und Annehmlichkeiten für alle quarantäneeinrichtungen bereitzustellen, die während dieser Zeit frei blieben period.No lockdown erforderlichwährend es nie eine landesweite lockdown gab, wurden einige restriktive physische distanzierungsmaßnahmen im ganzen kaufen sie generisches aldactone online Land umgesetzt., Am 1. April 2020 erließ der Premierminister eine bundesweite zweiwöchige physische distanzierungsrichtlinie, kaufen sie generisches aldactone online die in Großstädten und hotspots um eine Woche verlängert wurde. Den Menschen wurde geraten, zu Hause zu bleiben, nicht wesentliche Unternehmen wurden aufgefordert, zu schließen, und öffentliche Verkehrsmittel waren begrenzt.Diese Maßnahmen waren so erfolgreich, dass Anfang Mai, nach zwei Wochen ohne einen vor Ort bestätigten Fall, Schulen und Unternehmen Ihren Betrieb wieder aufnehmen konnten und die Menschen wieder in reguläre Arbeitsabläufe zurückkehren konnten., Green One UN House, die Heimat der meisten un-Agenturen in Vietnam, blieb während dieser Zeit geöffnet, mit dem Resident Coordinator, WHO-Vertreter und rund 200 UN-Mitarbeiter und Berater physisch im Büro während dieser Zeit, um wichtige Unterstützung für die Regierung und das Volk von Vietnam.Insbesondere war die vietnamesische kaufen sie generisches aldactone online öffentlichkeit außergewöhnlich konform mit den Richtlinien und Ratschlägen der Regierung, teilweise aufgrund des Vertrauens, das Dank der Echtzeit -, transparenten Kommunikation des Gesundheitsministeriums aufgebaut wurde und von der WHO und anderen UN-Agenturen unterstützt wurde., Innovative Methoden wurden eingesetzt, um die öffentlichkeit zu informieren und zu schützen.

Zum Beispiel wurden vom Gesundheitsministerium regelmäßige text-updates zu präventiven Maßnahmen und COVID-19€™s Symptomen verschickt. Ein COVID-19-song wurde kaufen sie generisches aldactone online veröffentlicht, mit Texten, die das öffentliche Bewusstsein für die Krankheit schärfen, die später viral auf social media mit einer Tanz-Herausforderung auf Tik Tok initiiert von Quang Dang, eine lokale Berühmtheit.. UN Viet Nam / Nguyen Duc HieuYoung Menschen in Viet Nam nehmen an Internationalen Jugendtag 2020 Festlichkeiten im Juni., Dennoch bleiben Herausforderungen bestehen, um sicherzustellen, dass die Menschen im ganzen Land, insbesondere die am stärksten betroffenen Menschen, aus kleinen und mittleren Unternehmen (KMU) und Armen und gefährdeten Gruppen, gut durch ein angemessen ausgestattetes und effektiv umgesetztes sozialschutzpaket kaufen sie generisches aldactone online bedient werden. Die Vereinten Nationen in Vietnam sind bestrebt, der Regierung bei der Unterstützung sauberer technologiebasierter KMU zu helfen, und zwar in Zusammenarbeit mit internationalen Finanzinstitutionen, die die Dinge anders als früher angehen und eine neue, umfassendere und nachhaltigere Wachstumsperspektive annehmen müssen.,Herausforderungen bleiben, wie ich Schreibe, Vietnam steht an einem kritischen Punkt in Bezug auf COVID-19. Am 25 kaufen sie generisches aldactone online.

Juli, 99 Tage nachdem er in kaufen sie generisches aldactone online Bezug auf die lokale übertragung FREIGESPROCHEN wurde, wurde ein neuer Fall in Da Nang bestätigt, einem bekannten Touristenziel. Hunderttausende von Menschen strömten im Sommer in die Stadt und Umgebung.Die Regierung demonstriert erneut Ihr ernsthaftes Engagement, die lokale Virusübertragung einzudämmen., Während es einige hundert neue lokale übertragungs-Fälle und 24 Todesfälle gab, konzentrierten sich alle in einem großen Krankenhaus in Danang (leider waren alle Todesfälle von Menschen mit mehreren Vorerkrankungen) auf aggressive kontaktverfolgung, proaktives Fallmanagement, umfangreiche Quarantänemaßnahmen und umfassende öffentliche Kommunikationsaktivitäten.Ich bin zuversichtlich, dass das Land in seinen Bemühungen, das virus in den nächsten Wochen wieder erfolgreich einzudämmen, erfolgreich sein wird.ein€.

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Der Schutz der Sicherheit und Gesundheit wichtiger Arbeitnehmer, die billig aldactone America’s Lebensmittelsicherheit unterstützen, einschließlich der Fleisch -, Geflügel-und schweinefleischverarbeitenden industrienâ€", hat für die Occupational Safety and Health Administration (OSHA) oberste Priorität. Die OSHA und die Zentren für Krankheitskontrolle und-Prävention Gaben zusätzliche Leitlinien heraus, um das Risiko einer Exposition gegenüber dem coronavirus zu verringern und die Arbeitnehmer in der fleischverpackungs-und fleischverarbeitenden Industrie sicher und gesund zu halten, einschließlich derjenigen, die an Rind -, Schweine-und geflügeloperationen beteiligt sind., Diese neue Anleitung enthält spezifische Empfehlungen für Arbeitgeber, um Ihren Verpflichtungen zum Schutz der Arbeitnehmer in diesen Einrichtungen nachzukommen, in denen die Menschen normalerweise eng zusammenarbeiten und Arbeitsbereiche und Ausrüstung teilen. Hier sind acht Möglichkeiten, Fleischverarbeitung workers’ Exposition gegenüber dem billig aldactone coronavirus zu minimieren.

Bildschirm Arbeiter, bevor Sie den Arbeitsplatz betreten. Wenn ein Arbeitnehmer billig aldactone krank wird, schicken Sie ihn nach Hause und desinfizieren Sie seinen Arbeitsplatz und alle von ihm verwendeten Werkzeuge. Workstations weiter auseinander bewegen.

Installieren Sie Trennwände zwischen Arbeitsplätzen mit streifenvorhängen, Plexiglas oder ähnlichen Materialien., Um die Verteilung zwischen Gruppen zu begrenzen, weisen Sie dieselben Mitarbeiter denselben Schichten mit denselben Mitarbeitern zu. Verhindern Sie, dass Arbeitnehmer andere workers’ Geräte billig aldactone verwenden. Erlauben Sie den Arbeitern, beim betreten, innen und verlassen der Anlage gesichtsbedeckungen zu tragen.

Ermutigen Sie die billig aldactone Arbeitnehmer, Ihren Vorgesetzten Sicherheits-und gesundheitsbedenken mitzuteilen. OSHA ist bestrebt, sicherzustellen, dass Arbeitnehmer und Arbeitgeber in wichtigen Branchen klare Leitlinien haben Arbeitnehmer sicher und gesund aus dem coronavirusâ€zu halten”einschließlich Leitlinien für wichtige Arbeitnehmer im Bau, Herstellung, Paketzustellung und Einzelhandel., Arbeitnehmer und Arbeitgeber, die Fragen oder Bedenken zur Arbeitssicherheit haben, können sich online oder telefonisch unter 1-800-321-6742 (OSHA) an die OSHA wenden. Sie können zusätzliche Ressourcen finden und mehr über die Reaktion von OSHA auf das coronavirus erfahren unter www.osha.gov/coronavirus.

Loren Sweatt ist der billig aldactone Wichtigste stellvertretende Stellvertretende Sekretär für das US Department of Labor’s Occupation Safety and Health Administration Editor’s Hinweis. Es ist wichtig zu beachten, dass Informationen und Anleitungen über COVID-19 ständig weiterentwickeln, wenn sich die Bedingungen ändern., Arbeitnehmer und Arbeitgeber werden aufgefordert, regelmäßig auf die folgenden Ressourcen zu verweisen, um updates zu erhalten:Während des Nationalen Monats für Arbeit und Familie im Oktober dieses Jahres, wir heben die Ressourcen für die Lohn-und Stundenaufteilung hervor, die Ihnen helfen können, bei der Arbeit erfolgreich zu sein, während Sie auf sich und Ihre Familie aufpassen. Hier sind drei, über die jeder Bescheid billig aldactone wissen sollte.

1. Das Fair Labor Standards Act enthält Schutz für die meisten stillenden Mütter, billig aldactone insbesondere das Recht auf angemessene Pausenzeit Muttermilch für ein Jahr nach der Geburt eines Kindes auszudrücken und einen Ort zu haben, so zu tun, die frei von eindringen ist. 2., Das Familien-Und Krankenurlaubsgesetz berechtigt berechtigte Arbeitnehmer von gedeckten Arbeitgebern, aus bestimmten familiären und medizinischen Gründen 12 Wochen unbezahlten, arbeitsgeschützten Urlaub in einem Zeitraum von 12 Monaten zu nehmen.

Dazu gehören die Geburt oder adoption eines Kindes, Ihr eigener schwerwiegender Gesundheitszustand oder die Notwendigkeit, sich um einen Ehepartner, ein Kind oder einen Elternteil mit einem ernsthaften Gesundheitszustand zu kümmern. Wenn you’re Pflege für ein billig aldactone gedecktes militärisches Mitglied, können Sie zusätzlichen Schutz unter der FMLA haben. 3.

Viele Amerikaner, die vom Ausbruch des coronavirus betroffen sind, haben Anspruch auf bezahlten Urlaub durch das Families First Coronavirus Response Act., Wenn Sie für einen privaten Arbeitgeber mit weniger als 500 Mitarbeitern oder einen öffentlichen Arbeitgeber jeder Größe arbeiten, haben Sie möglicherweise Anspruch auf bezahlten Krankenurlaub und/oder bezahlten Familienurlaub aus Gründen, die mit Coronaviren zusammenhängen, wie billig aldactone Z. B. Die Anordnung eines Gesundheitsdienstleisters, ein Kind unter Quarantäne zu stellen oder zu betreuen, dessen Schule oder Kindertagesstätte aufgrund der Pandemie geschlossen wurde.

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Cheryl Stanton ist der Administrator der US-Abteilung des Labor’s Lohn-und Stunde Division. Folgen Sie der Lohn-und Stundenaufteilung auf Twitter unter @WHD_DOL..

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