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Von Robert avelox pille preis Preidt HealthDay Reporter FREITAG, Sept. 11, 2020 (HealthDay News) -- es kann Fälle von COVID-19 in Los Angeles bereits im vergangenen Dezember gegeben haben, Monate bevor die ersten bekannten US-Fälle identifiziert wurden, behauptet eine neue Studie. Forscher analysierten Daten avelox pille preis von mehr als 10 Millionen patientenbesuch Datensätze für University of California, Los Angeles (UCLA) Gesundheit ambulant, Notfallabteilung und Krankenhaus Einrichtungen.

Sie verglichen Daten aus dem Zeitraum zwischen Dezember. 1, 2019 und Feb. 29, 2020, Daten aus den gleichen Monaten in den letzten fünf Jahren., Ambulante hustenbesuche erhöhten sich in den Monaten vor der Pandemie um 50% und avelox pille preis übertrafen die Durchschnittliche Anzahl der Besuche bei denselben Symptomen um mehr als 1.000 im Vergleich zum gleichen Zeitraum in den letzten fünf Jahren.

Die Forscher fanden auch, dass in den Monaten vor der Pandemie eine signifikante Zunahme der Anzahl der Patienten mit Husten in notfallabteilungen gesehen wurde, und in der Anzahl der Patienten mit akutem atemversagen hospitalisiert. Die Studie wurde im September veröffentlicht avelox pille preis. 10 im Journal of Medical Internet Research., Andere Faktoren - wie die Grippe und vaping-könnten zu einem unerwarteten Anstieg beigetragen haben, aber die Ergebnisse zeigen, wie wichtig die Analyse elektronischer Gesundheitsdaten ist, um ungewöhnliche Veränderungen in patientenmustern schnell zu identifizieren, so die Forscher.

"Bei vielen Krankheiten können Daten aus dem ambulanten Umfeld eine Frühwarnung für notfallabteilungen und krankenhausintensivstationen liefern, was kommen wird", sagte Studienleiter Dr. Joann Elmore, professor für Medizin an der David Geffen School of Medicine der UCLA., "Die Mehrheit der COVID-19-Studien bewertet krankenhausdaten, aber wir haben uns auch die größere Ambulanz angesehen, in der die meisten avelox pille preis Patienten bei Krankheit und Symptomen an Erster Stelle stehen", sagte Sie in einer Pressemitteilung der UCLA. "Wir wissen vielleicht nie wirklich, ob es sich bei diesen Patienten um früh-und unerkannte FÄLLE handelt", sagte Elmore.

"Aber die lehren aus dieser Pandemie, gepaart mit gesundheitsanalysen, die eine Echtzeit-überwachung von Krankheiten und Symptomen ermöglichen, können uns potenziell helfen, auftretende Ausbrüche und zukünftige Epidemien zu identifizieren und aufzuspüren.,"WebMD Nachrichten aus HealthDay Quellen QUELLE. University of California, Los Angeles, avelox pille preis Pressemitteilung, Sept. 10, 2020 Copyright © 2013-2020 HealthDay.

Alle Rechte vorbehalten.Insgesamt, mit einer avelox pille preis Geschichte von Bluthochdruck erhöht das Risiko einer Person von Nierenschäden etwa das Fünffache, fand die italienische Studie. Eine Dritte Studie, die dieses Phänomen näher untersuchte, ergab, dass häufige blutdruckmedikamente bei COVID-19-Patienten mit einem erhöhten Sterberisiko einhergingen. Die Forscher verfolgten 172 Menschen im Krankenhaus für COVID-19 an der Universität von Miami/JFK Medical Center in Atlantis, Florida., Die Forscher fanden heraus, dass 33% der Menschen, die entweder angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-Hemmer) oder angiotensin-rezeptor-Blocker (ARBs) im Krankenhaus starben, verglichen mit 13% der Menschen, die keines der beiden Medikamente einnehmen.

COVID-19 Patienten landeten auch häufiger auf der Intensivstation, wenn Sie eines dieser blutdruckmedikamente Einnahmen - avelox pille preis 28% der Patienten mit einem Rezept gegenüber 13% , die keines der beiden Medikamente Einnahmen. Dr., Vivek Bhalla, Direktor des Stanford Hypertension Center in Kalifornien, sagte, es ist nicht sehr wahrscheinlich, dass diese blutdruckmedikamente an sich schädlich für COVID-19-Patienten sind. Stattdessen "sind die Medikamente Marker für die Grunderkrankung, für die Sie verschrieben avelox pille preis wurden", sagte Bhalla.

"Zum Beispiel haben Patienten mit [hohem Blutdruck] oder diabetes schlechtere Ergebnisse mit COVID-19, und das sind die gleichen Patienten, die Häufig ACE-Hemmer und ARBs verschrieben werden", sagte Bhalla., "Andere blutdruckmedikamente können mit der schwere von COVID-19 assoziiert sein, wenn man bedenkt, dass niedriger Blutdruck, vielleicht aufgrund der Verwendung dieser Medikamente, mit höherer Mortalität verbunden sein kann."Wenn Sie COVID-19 vertragen, sollten Menschen mit hohem Blutdruck mit Ihrem Arzt sprechen, um Ihre Medikamente einzunehmen", sagte Bhalla. "Im Allgemeinen deuten aktuelle Daten darauf hin, dass die Medikamente selbst nicht schädlich sind und die Folgen des Stoppens dieser Medikamente gut dokumentiert sind", sagte Bhalla., "Wenn die Leute jedoch das Gefühl haben, dass Sie nicht so viel Essen, wie Sie normalerweise tun, oder Symptome haben, die zu dehydration führen, wie Erbrechen, Durchfall, Blutungen oder übermäßiges Schwitzen, dann ist es sehr vernünftig, vorübergehend Ihre höheren Blutdruck Medikamente zu halten, bis Ihre Symptome lösen."Ärzte sollten COVID-19-Patienten bewerten und Sie nicht auf blutdruckmittel halten, wenn Ihr Blutdruck sinkt oder Sie andere beunruhigende Symptome haben, sagte Bhalla.,"Ein fünf - bis zehnminütiger chat oder Telefongespräch in dem moment, in dem etwas stressig ist, kann genauso wertvoll sein wie eine Stunde pro Monat in der Therapie zu verbringen", sagte Singer. In dem neuen Bericht fanden die Forscher, dass die Selbstmordrate bei Jugendlichen und Jungen Erwachsenen mehr als verdoppelt, in New Hampshire, die avelox pille preis zwischen 2007 und 2018.

Anderswo, Tariferhöhungen, im Lieferumfang enthalten 22% in Maryland. 41% in Illinois, 51% in Colorado, und 79% in Oregon. In 2016-2018 waren die suizidraten bei Jungen Menschen in Alaska am höchsten, während einige der niedrigsten raten avelox pille preis im Nordosten waren., Doch selbst New Jersey, das in diesem Dreijahreszeitraum die niedrigste rate hatte, verzeichnete einen Anstieg um 39%, so Curtin.

Dr. Emmy Betz, associate professor für Notfallmedizin an der University of Colorado School of Medicine, hält die Gründe für die Zunahme der Selbstmorde junger Menschen für kompliziert und avelox pille preis nicht klar verstanden. "Das erste ist, nur für einander zu achten, für unsere Kinder, für unsere Gemeinden und Fragen, ob wir uns sorgen um jemanden und etwas sagen", sagte Sie.

"Es kann unangenehm fühlen, aber die Menschen sind dankbar, in der Regel.,"Nutzen Sie die verfügbaren Ressourcen", fügte Betz hinzu, der auch Sprecher des American College of Emergency Physicians ist. Sie war nicht avelox pille preis an der Studie beteiligt. "Die krisenhotline ist kostenlos und verfügbar, und es gibt online-chat, so gibt es Möglichkeiten zu erreichen und Hilfe zu bekommen, auch wenn Sie das Gefühl, dass Sie nicht mit jemandem in Ihrem Leben sprechen wollen, was Sie durchmachen", sagte Betz.

"Oder wenn Sie sich sorgen um jemanden machen und nicht wissen, was Sie tun sollen, können Sie diese Ressourcen auch immer anrufen."Wenn jemand eine unmittelbare Krise hat, rufen Sie 911 um Hilfe, fügte Sie hinzu., Betz wies darauf hin, dass Eltern die Werkzeuge des Suizids, wie Waffen avelox pille preis und Drogen, so verschlossen halten sollten, dass junge Leute nicht zu Ihnen kommen. Singer fügte hinzu, dass, was dieser neue Bericht spiegelt nicht eine sehr große Zunahme in Selbstmordgedanken bei Jugendlichen in diesem Jahr, vor allem wegen des Corona-Virus-Pandemie oder eine Säuerung und Wirtschaft. "Aber es ist auch wichtig zu wissen, dass es keine direkte Beziehung zwischen einer Zunahme von Suizidgedanken und einer entsprechenden Zunahme von suizidtoten gibt", sagte er.

WebMD avelox pille preis HealthDay Nachrichten aus Quellen Quellen. Sally Curtin, M. A., National Center for Health Statistics, U.,S.

Centers for Disease Control and avelox pille preis Prevention. Jonathan Singer, Ph. D., L avelox pille preis.

C. S. W., associate professor, School of Social Work, Loyola avelox pille preis University Chicago, und Präsident der American Association of Suicidology.

Emmy Betz, M. D., Sprecherin, American College of Emergency Physicians, associate professor für Notfallmedizin, University of Colorado School of Medicine, Denver avelox pille preis. CDC-Bericht:Staat Selbstmordrate Unter Jugendlichen und Jungen Erwachsenen im Alter von 10-24.

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Alle Rechte vorbehalten.FREITAG, Sept., 11, 2020 (HealthDay News) -- Katze-Liebhaber sind, bewusst sein. Neue Forschung schlägt vor, dass COVID-19 Mai häufiger bei Katzen, als man bisher dachte. Wissenschaftler analysierten Blutproben von 102 Katzen zwischen Januar und März 2020 in Wuhan, China, nachdem der weltweit erste bekannte Ausbruch von COVID-19 in dieser Stadt begann.

Fünfzehn der Katzen hatten COVID-19 Antikörper im Blut, und 11 dieser Katzen hatten neutralisierende Antikörper, die an das coronavirus binden und Infektionen blockieren., Keiner der Katzen positiv auf COVID-19 getestet oder hatte offensichtliche Symptome, und keiner von Ihnen starb während der follow-up, nach der Studie veröffentlicht online Sept. 1 in der Zeitschrift Emerging Microbes & Ampere. Infektionen.

Die Katzen in die Studie eingeschlossen wurden 46 aus drei Tierheime, 41 aus fünf pet-Krankenhäuser, - und 15, die aus Familien mit COVID-19 Patienten. Die höchsten antikörperspiegel wurden bei drei Katzen beobachtet, die von Patienten mit COVID-19 diagnostiziert wurden, aber es gab auch Anzeichen dafür, dass Katzen von anderen Katzen aus Tierheimen oder aus Tierheimen mit dem virus infiziert wurden., Während es derzeit keine Hinweise auf eine übertragung des neuen coronavirus zwischen Mensch und Katze gebe, sollten Menschen Vorsichtsmaßnahmen in Betracht ziehen, sagte studienautorin Meilin Jin von der Huazhong Agricultural University in Wuhan. "Obwohl die Infektion bei streunenden Katzen nicht vollständig verstanden werden konnte, ist es vernünftig zu spekulieren, dass diese Infektionen wahrscheinlich auf den Kontakt mit SARS-CoV-2 verschmutzter Umgebung oder COVID-19-Patienten zurückzuführen sind, die die Katzen fütterten", sagte Jin in einer Pressemitteilung., "Daher sollten Maßnahmen in Betracht gezogen werden, um einen angemessenen Abstand zwischen COVID-19-Patienten und begleittieren wie Katzen und Hunden zu halten, und Hygienemaßnahmen und Quarantänemaßnahmen sollten auch für diese hochrisikotiere festgelegt werden", bemerkte Jin.

Eines der Ergebnisse war, dass die antikörperantwort bei mit dem neuen coronavirus infizierten Katzen ähnlich war wie bei saisonalen coronavirusinfektionen, was darauf hindeutet, dass Katzen, die mit dem neuen coronavirus infiziert wurden, "weiterhin ein Risiko für eine erneute Infektion haben", so die Forscher., Diese antikörperantwort ist ähnlich wie beim Menschen. "Wir schlagen vor, dass Katzen ein großes Potenzial als Tiermodell haben, um das Merkmal des Antikörpers gegen SARS-CoV-2 beim Menschen zu beurteilen", schreiben die Studienautoren concluded.By Robert Preidt HealthDay Reporter DONNERSTAG, Sept. 10, 2020 (HealthDay News) -- Auch wenn Waldbrände in Kalifornien, Oregon und Washington wüten, lauert eine weitere Gefahr in dem unheimlichen orange haze, der diese Woche US-Städte, Städte und Nachbarschaften umhüllt hat.

Ein erhöhtes Risiko, COVID-19 zu fangen., Feuerrauch kann die Lunge reizen und das Immunsystem schädigen, erklärt Dr. Cheryl Pirozzi, pneumologin an der University of Utah Health. Die Feinstaubbelastung durch die Waldbrände kann auch Entzündungen im Körper verursachen.

"Was wir über Feuerrauch und Feinstaubbelastung wissen, ist, dass die Exposition das Risiko für Atemwegsinfektionen erhöht", sagte Pirozzi in einer Pressemitteilung der Universität. Sie stellte fest,dass Waldbrände immer häufiger und schwerer aufgrund der wärmeren und trockeneren Bedingungen durch den Klimawandel., Lungenentzündung und bronchiolitis gehören zu den häufigsten Atemwegsinfektionen, die durch Feinstaubbelastung ausgelöst werden. Menschen mit asthma und anderen Lungenerkrankungen sind anfälliger für gesundheitliche Probleme durch Feinstaubbelastung.

Und die Forschung hat gezeigt, dass Luftverschmutzung das Infektionsrisiko mit dem neuen coronavirus erhöhen kann, sagte Pirozzi. Nicht nur das, COVID-19-Symptome können sich mit Atembeschwerden überlappen, die durch Feuerrauch verursacht werden, fügte Pirozzi hinzu., Menschen, die anfällig für COVID-19 sind oder von COVID-19 betroffen sind, können gesundheitliche Bedingungen haben, die Sie anfällig für Feuerrauch machen und potenziell zu ernsteren Krankheiten führen. "Menschen, die eine schwerere COVID-19-Infektion hatten, könnten eine signifikante Beeinträchtigung der Lungenfunktion und anhaltende lungenanomalien haben", sagte Pirozzi.

Die langfristigen Auswirkungen von COVID-19 sind nicht vollständig verstanden, aber bei Patienten wurden verlängerte respiratorische Symptome beobachtet. "Es gibt einen großen Bereich der schwere der Infektion durch COVID-19", sagte Pirozzi., "Viele Menschen sind von Kritischer Krankheit geschwächt und brauchen nach dem Krankenhausaufenthalt noch zusätzlichen Sauerstoff oder rehabilitation."WebMD Nachrichten aus HealthDay Quellen QUELLE. University of Utah Gesundheit, Pressemitteilung, Sept.

4, 2020 Copyright © 2013-2020 HealthDay. Alle Rechte vorbehalten..

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Lassen Sie 1,5 Meter zwischen sich und anderen.Tragen Sie eine Maske in Situationen, in denen Sie körperlich nicht distanzieren können.Eine vollständige Liste DER covid-19 testkliniken ist verfügbar oder Menschen können Ihren Hausarzt besuchen.,Bestätigte Fälle bisher Übersee 2,074 Interstate erworben 89 Lokal erworbenen †"Kontakt eines bestätigten Falles und / oder in einem bekannten cluster 1,309 Lokal erworben â€" Kontakt nicht identifiziert 389 unter Untersuchung avelox 400mg bayer 0 gemeldete Zählungen für einen bestimmten Tag kann im Laufe der Zeit mit Laufenden verstärkten überwachungstätigkeiten variieren.,Kehrten die Reisenden im hotel, Quarantäne-Datum Symptomatische travell​ers getestet 4,785 positiv Gefunden 122 Asymptomatischen Reisenden durchleuchtet am Tag 2 18,421 Fo​und positiv 92 Asymptomatischen Reisenden durchleuchtet am Tag 10 31,449 positiv Gefunden 120 ​Sieben neue Fälle von COVID-19 diagnostiziert wurden in den 24 Stunden um 8 Uhr Letzte Nacht, womit sich die Gesamtzahl der Fälle in NSW zu 3,851.,Bestätigte Fälle (einschließlich der interstate Bewohner in NSW health care facilities)3,851 Todesfälle (in NSW von confirm​​ed-Fälle)54Total tests out2,157,255 gab Es 19,626 tests berichtet, in der 24-Stunden-Berichtszeitraum, verglichen mit 24,632 in den letzten 24 Stunden.Von den sieben neuen Fällen gestern Abend um 20 Uhr:Einer ist ein zurückkehrender Reisender, der sich in hotel-Quarantäne befindet, fünf sind mit einem bekannten Fall in Verbindung gebracht worden, oder clusterOne wird lokal mit Ihrer Quelle erworben, die noch untersucht wird., Die Schule wird am Montag, 31. August, geschlossen. Reinigung und kontaktverfolgung avelox 400mg bayer ist im Gange.

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Nehmen Sie Hand sanitiser avelox pille preis mit Ihnen, wenn Sie ausgehen.Halten Sie Abstand. Lassen Sie 1,5 Meter zwischen sich und anderen.Tragen Sie eine Maske in Situationen, in denen Sie körperlich nicht distanzieren können. Eine vollständige Liste DER covid-19 testkliniken ist verfügbar oder Menschen können Ihren Hausarzt besuchen.,Bestätigte Fälle bis dato Overseas2, 068Interstate erworben89locally erworben †"Kontakt eines bestätigten Falles und / oder avelox pille preis in einem bekannten cluster1, 303Locally erworben â€" Kontakt nicht identifiziert391 under investigation†" 0 Zählt für einen bestimmten Tag gemeldet kann im Laufe der Zeit mit Laufenden verstärkten überwachungstätigkeiten variieren. Rückkehrer im Hotel Quarantäne bis date​ â € ""Symptomatische Reisende tested4, 766found positive122 Asâ€" ymptomatic Reisende an einem Tag 218.096 Found positive88 Asymptomatische Reisende an einem Tag 1031.103 ​Found positive119†" Video update​â€".

Where should I keep Avelox?

Keep out of the reach of children.

Store at room temperature between 15 to 30 degrees C (59 to 86 degrees F). Do not store in a humid place. Throw away any unused medicine after the expiration date.

Wie viel kostet avelox pro pille

None none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass wie viel kostet avelox pro pille Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, wie viel kostet avelox pro pille dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer wie viel kostet avelox pro pille häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen wie viel kostet avelox pro pille.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests wie viel kostet avelox pro pille und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory wie viel kostet avelox pro pille Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None none IntroductionIn den letzten Jahren wurden avelox pille preis viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man avelox pille preis sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen avelox pille preis genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben.

Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die avelox pille preis Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten avelox pille preis Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, avelox pille preis solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B.

Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B. DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen. Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik.

Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben. In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt.

Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen.

Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B. Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf. Was berichten Labore?.

, Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können.

Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte. Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet. Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden.

Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92.

Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen.

Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet.

Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04.

P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38. P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung. Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle.

Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert.

Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist.

Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern.

Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al. Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen. Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert.

Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

Avelox po

Testpopulation Tabelle avelox po 1. Tabelle 1. Merkmale der avelox po Teilnehmer an der mRNA-1273-Studie bei der Einschreibung. Die 45 angemeldeten Teilnehmer erhielten zwischen dem 16. März und dem 14 avelox po.

April 2020 Ihre erste Impfung (Abb. S1). Drei Teilnehmer erhielten die zweite Impfung nicht, darunter eine in der 25-μg-Gruppe, die Urtikaria auf beiden Beinen hatte, mit Beginn 5 Tage nach der ersten Impfung, und zwei (eine in der 25-μg-Gruppe und eine in der 250-μg-Gruppe), die das zweite impffenster aufgrund der isolation bei Verdacht auf Covid-19 verpassten, während die Testergebnisse, letztlich negativ, anhängig waren., Alle nahmen weiterhin an geplanten probenbesuchen Teil. Die demographischen Merkmale der Teilnehmer bei der Einschreibung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Impfstoffsicherheit es wurden Keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt, und es wurden keine vorgeschriebenen teststoppregeln eingehalten.

Wie bereits erwähnt, wurde ein Teilnehmer der 25-μg-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses, vorübergehender Urtikaria, zurückgezogen, das mit der ersten Impfung in Zusammenhang Stand. Abbildung 1. Abbildung 1. Systemische und Lokale Nebenwirkungen. Die schwere der angeforderten Nebenwirkungen wurde als mild, mittelschwer oder schwer eingestuft (siehe Tabelle S1).,Nach der ersten Impfung wurden systemische Nebenwirkungen von 5 Teilnehmern (33%) in der 25-μg-Gruppe, 10 (67%) in der 100-μg-Gruppe und 8 (53%) in der 250-μg-Gruppe gemeldet.

Systemische Nebenwirkungen waren nach der zweiten Impfung häufiger und traten bei 7 von 13 Teilnehmern (54%) in der 25-μg-Gruppe, alle 15 in der 100-μg-Gruppe und alle 14 in der 250-μg-Gruppe auf, wobei 3 dieser Teilnehmer (21%) ein oder mehrere schwere Ereignisse meldeten. Keiner der Teilnehmer hatte Fieber nach der ersten Impfung., Nach der zweiten Impfung meldeten keine Teilnehmer der 25-μg-Gruppe, 6 (40%) in der 100-μg-Gruppe und 8 (57%) in der 250-μg-Gruppe Fieber. Eines der Ereignisse (maximale Temperatur, 39,6°C) in der 250-μg-Gruppe wurde als schwer eingestuft. (Weitere Einzelheiten zu Nebenwirkungen für diesen Teilnehmer finden Sie im Ergänzenden Anhang.) Lokale Nebenwirkungen, wenn vorhanden, waren fast alle mild oder mäßig, und Schmerzen an der Injektionsstelle war Häufig., Bei beiden Impfungen traten systemische und lokale Nebenwirkungen auf, die bei mehr als der Hälfte der Teilnehmer auftraten. Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Die Bewertung der Sicherheit klinische Laborwerte von Grad 2 oder höher und unerwünschte Ereignisse zeigten keine besorgniserregenden Muster (Ergänzende Anlage und Tabelle S3). SARS-CoV-2 Bindende Antikörperantworten Tabelle 2. Tabelle 2. Das geometrische Mittel Humorale Immunogenität Assays Antworten auf mRNA-1273 in der Teilnehmer und Rekonvaleszenten Serum Proben. Abbildung 2.

Abbildung 2., SARS-CoV-2 Antikörper Und Neutralisationsreaktionen. Gezeigt sind geometrische mittlere reziproke Endpunkt-Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) IgG titers zu s-2P (Panel A) und rezeptor-binding domain (Panel B), psvna ID50 responses (Panel C) und live virus PRNT80 responses (Panel D). In Panel A und Panel B bezeichnen Boxen und horizontale Balken den interquartilen Bereich (IQR) bzw. Den medianen Bereich unter der Kurve (AUC). Whisker Endpunkte sind gleich den maximalen und minimalen Werten unter Oder über dem median â±1,5 mal der IQR., Das rekonvaleszierende serum-panel umfasst Proben von 41 Teilnehmern.

Rote Punkte zeigen die 3 Proben an, die auch im PRNT-Test getestet wurden. Die anderen 38 Proben wurden zur Berechnung der summarischen Statistiken für die kastenplatine in der Rekonvaleszenten serumplatte verwendet. In Panel C bezeichnen Boxen und horizontale Balken IQR bzw. Median ID50. Whisker Endpunkte sind gleich den maximalen und minimalen Werten unter oder über dem median â±1,5 mal der IQR.

In der rekonvaleszierenden serumplatte zeigen rote Punkte die 3 Proben an, die ebenfalls im PRNT-Test getestet wurden., Die anderen 38 Exemplare wurden zur Berechnung der summarischen Statistik für das kastendiagramm in der rekonvaleszenzplatte verwendet. In Panel D bezeichnen Boxen und horizontale Balken IQR bzw. Median PRNT80. Whisker Endpunkte sind gleich den maximalen und minimalen Werten unter oder über dem median â±1,5 mal der IQR. Die drei rekonvaleszierenden Serumproben wurden auch in ELISA-und PsVNA-assays getestet.

Aufgrund der zeitaufwändigen Art des PRNT-Assays waren für diesen vorläufigen Bericht PRNT-Ergebnisse nur für die 25-μg-und 100-μg-Dosisgruppen verfügbar.,Bindende Antikörper-IgG - geometrische mittlere Titer (GMTs) an S-2P nahmen nach der ersten Impfung rasch zu, wobei Serokonversion bei allen Teilnehmern bis zum 15. Dosisabhängige Reaktionen auf die erste und zweite Impfung waren offensichtlich. Receptor-binding domain–spezifische Antikörper Antworten waren ähnlich in Muster und Größe (Abbildung 2B)., Für beide assays war die Mediane Größe der antikörperantworten nach der ersten Impfung in den Dosisgruppen 100-μg und 250-μg ähnlich der medianen Größe in rekonvaleszierenden Serumproben und in allen Dosisgruppen die Mediane Größe nach der zweiten Impfung im oberen Quartil der Werte in den rekonvaleszierenden Serumproben., Der s-2P ELISA GMTs An Tag 57 (299.751 [95% Konfidenzintervall {CI}, 206.071 bis 436.020] in der 25-μg-Gruppe, 782.719 [95% CI, 619.310 bis 989.244] in der 100-μg-Gruppe und 1.192.154 [95% CI, 924.878 bis 1.536.669] in der 250-μg-Gruppe) übertraf das in den rekonvaleszierenden Serumproben (142.140 [95% CI, 81.543 bis 247.768]). SARS-CoV-2 Neutralisationsreaktionen Kein Teilnehmer hatte vor der Impfung nachweisbare PsVNA-Reaktionen. Nach der ersten Impfung wurden PsVNA-Reaktionen bei weniger als der Hälfte der Teilnehmer nachgewiesen und ein dosiseffekt beobachtet (50% hemmende Verdünnung [ID50].

Abbildung 2C, Abb., S8 und Tabelle 2. 80% ige inhibitorische Verdünnung [ID80]. Fig. S2 und Tabelle S6). Nach der zweiten Impfung wurden PsVNA-Reaktionen jedoch in Serumproben von allen Teilnehmern identifiziert.

Die niedrigsten Antworten waren in der 25-μg-dosisgruppe mit einem geometrischen Mittelwert ID50 von 112,3 (95% CI, 71,2 bis 177,1) am Tag 43. Die höheren Antworten in den 100-μg-und 250-μg-Gruppen waren in der Größenordnung ähnlich (geometrischer Mittelwert ID50, 343,8 [95% CI, 261,2 bis 452,7] und 332,2 [95% CI, 266,3 bis 414,5] am Tag 43)., Diese Reaktionen waren ähnlich wie Werte in der oberen Hälfte der Verteilung der Werte für rekonvaleszierende Serumproben. Vor der Impfung hatte kein Teilnehmer 80% lebendvirusneutralisation bei der höchsten getesteten serumkonzentration (1:8 Verdünnung) im PRNT-Test nachgewiesen. Am Tag 43, Wildtyp-virus–neutralisierende Aktivität zu reduzieren vermag SARS-CoV-2-Infektiosität von 80% oder mehr (PRNT80) erkannt wurde und alle Teilnehmer, die mit dem geometrischen Mittel PRNT80 Antworten von 339.7 (95% CI, 184.0 zu 627.1) in der 25-μg Gruppe und 654.3 (95% CI, 460.1 auf 930.5) in der 100-μg Gruppe (Abbildung 2D)., Neutralisierende prnt80-mittelantworten Lagen im Allgemeinen bei oder über den Werten der drei in diesem Test getesteten rekonvaleszierenden Serumproben. Innerhalb und zwischen den Werten aus bindungstests für S-2P und rezeptorbindungsdomäne und der neutralisierenden Aktivität, gemessen durch PsVNA und PRNT, wurde eine gute übereinstimmung festgestellt (Abb.

S3 bis S7), die orthogonale Unterstützung für jeden assay bei der Charakterisierung der humoralen Reaktion durch mRNA-1273 induziert bietet. SARS-CoV-2-T-Zell-Reaktionen die 25-μg-und 100-μg-Dosen führten zu CD4-T-Zell-Reaktionen (Abb., S9 und S10), die bei der stimulation durch S-spezifische Peptid-pools stark zur expression von th1-Zytokinen (tumornekrosefaktor α >. Interleukin 2 >. Interferon Î3), mit minimaler T-Zell-T-Zell - (Th2) cytokin-expression (interleukin 4 und interleukin 13) vorgespannt waren. CD8-T-Zell-Reaktionen auf S-2P wurden nach der zweiten Impfung in der 100-I¼g-dosisgruppe in niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (Abb.

S11).Patienten Abbildung 1. Abbildung 1. Einschreibung und Randomisierung., Von den 1107 Patienten, die auf Ihre EIGNUNG geprüft wurden, wurden 1063 randomisiert. 541 wurden der remdesivir-Gruppe und 522 der Placebogruppe zugeordnet (Abbildung 1). Von denen, die remdesivir erhielten, erhielten 531 Patienten (98,2%) die Behandlung wie zugewiesen.

Bei 39 Patienten wurde die remdesivir-Behandlung vor dem 10. Tag abgebrochen, weil ein unerwünschtes Ereignis oder ein ernstes unerwünschtes Ereignis außer dem Tod (36 Patienten) oder die Einwilligung des Patienten zurückgezogen wurde (13). Von denen, die placebo erhielten, erhielten 518 Patienten (99,2%) placebo als zugewiesen., 53 Patienten haben placebo vor dem 10.Tag wegen einer Nebenwirkung oder eines anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen als dem Tod (36 Patienten) abgesetzt, weil der patient die Einwilligung zurückgezogen hat (15) oder weil der patient für die Aufnahme in die Studie nicht in Frage kam (2). April 2020 hatten insgesamt 391 Patienten in der remdesivir-Gruppe und 340 in der Placebogruppe die Studie bis zum 29. Acht Patienten, die remdesivir erhielten, und 9 Patienten, die placebo erhielten, beendeten Ihre Teilnahme an der Studie vor Tag 29., Es gab 132 Patienten in der remdesivir-Gruppe und 169 in der Placebogruppe, die sich nicht erholt hatten und den 29.

Die analysepopulation umfasste 1059 Patienten, für die wir zumindest einige postbaseline-Daten zur Verfügung haben (538 in der remdesivir-Gruppe und 521 in der Placebogruppe). Vier der 1063 Patienten waren nicht in die primäre Analyse einbezogen, da zum Zeitpunkt des datenbankfrierens keine postbaseline-Daten verfügbar waren. Tabelle 1. Tabelle 1. Demographische und Klinische Merkmale zu Beginn.

Das Durchschnittsalter der Patienten Betrug 58,9 Jahre und 64 Jahre.,3% waren Männlich (Tabelle 1). Auf der Grundlage der sich entwickelnden Epidemiologie von Covid-19 während der Studie wurden 79,8% der Patienten an Standorten in Nordamerika, 15,3% in Europa und 4,9% in Asien eingeschrieben (Tabelle S1). Insgesamt waren 53,2% der Patienten weiß, 20,6% waren schwarz, 12,6% waren Asiatisch und 13,6% wurden als andere oder nicht berichtete bezeichnet. 249 (23,4%) waren hispanisch oder Latino. Die meisten Patienten hatten entweder eine (27,0%) oder zwei oder mehr (52,1%) der vorgegebenen koexistierenden Bedingungen bei der Einschreibung, am häufigsten Hypertonie (49,6%), Adipositas (37,0%) und Typ-2-diabetes mellitus (29,7%)., Die Mediane Anzahl der Tage zwischen Symptombeginn und Randomisierung Betrug 9 (interquartilbereich, 6 bis 12).

Neunhundertdreiundvierzig (88,7%) Patienten hatten eine schwere Erkrankung bei der Einschreibung gemäß der Definition im Ergänzenden Anhang. 272 (25,6%) Patienten erfüllten die Kriterien der Kategorie 7 auf der ordinalen Skala, 197 (18,5%) Kategorie 6, 421 (39,6%) Kategorie 5 und 127 (11,9%) Kategorie 4. Waren es 46 (4.3%) Patienten, die noch fehlenden ordinalskala Daten bei der Immatrikulation. Zwischen der remdesivir-Gruppe und der Placebogruppe wurden keine wesentlichen Ungleichgewichte in den basismerkmalen beobachtet. Primäres Ergebnis Abbildung 2.

Abbildung 2., Kaplan Meier Schätzt die Kumulative Erholung. Kumulative recovery-Schätzungen werden in der Gesamtbevölkerung (Panel A), bei Patienten mit einem baseline-score von 4 auf der ordinalskala (ohne Sauerstoffaufnahme. Panel B), bei Patienten mit einem baseline-score von 5 (Sauerstoffaufnahme. Panel C), bei Patienten mit einem baseline-score von 6 (Sauerstoffversorgung mit hohem Fluss oder nichtinvasiver mechanischer Belüftung. Panel D) und bei Patienten mit einem baseline-score von 7 (mechanische Beatmung oder ECMO.

Panel E) angezeigt. Tabelle 2. Tabelle 2., Ergebnisse Insgesamt Und nach Punktzahl auf der Ordinalen Skala in der Intention-to-treat Bevölkerung. Abbildung 3. Abbildung 3.

Zeit zur Erholung Nach Untergruppe. Die Breite der Konfidenzintervalle wurde nicht auf die multiplizität angepasst und kann daher nicht zur Ableitung von behandlungseffekten verwendet werden. Rasse und ethnische Gruppe wurden von den Patienten berichtet. Patienten in der remdesivir-Gruppe hatten eine kürzere Zeit zur Genesung als Patienten in der placebo-Gruppe (median, 11 Tage, im Vergleich zu 15 Tagen. Rate ratio for recovery, 1,32.

95% confidence interval [CI], 1,12 bis 1,55;P<. 0.,001. 1059 Patienten (Abbildung 2 und Tabelle 2). Unter den Patienten mit einem baseline ordinal score von 5 (421 Patienten) Betrug das rate ratio for recovery 1,47 (95% CI, 1,17 bis 1,84). Bei Patienten mit einem baseline score von 4 (127 Patienten) und Patienten mit einem baseline score von 6 (197 Patienten) Betrug die rate ratio estimates for recovery 1,38 (95% CI, 0,94 bis 2,03) bzw.

1,20 (95% CI, 0,79 bis 1,81). Für diejenigen, die bei der Einschreibung mechanische Beatmung oder ECMO erhielten (baseline ordinal scores von 7. 272 Patienten), Betrug das rate ratio für die Genesung 0,95 (95% CI, 0,64 bis 1,42)., Ein Test der Wechselwirkung der Behandlung mit dem baseline score auf der ordinalskala war nicht signifikant. Zur Bewertung des gesamteffekts (des prozentualen Anteils der Patienten in jeder ordinalen score-Kategorie zu baseline-Beginn) auf das primäre Ergebnis wurde eine Analyse durchgeführt, die den ordinalen baseline-score als schichtungsvariable anpasste. Diese angepasste Analyse ergab eine ähnliche Schätzung des behandlungseffekts (rate ratio for recovery, 1,31.

95% CI, 1,12 bis 1,54. 1017 Patienten). Tabelle S2 im Ergänzenden Anhang zeigt die Ergebnisse entsprechend der ausgangsschweregradschicht von leicht bis mittelschwer im Vergleich zu schwer., Patienten, die in den ersten 10 Tagen nach Beginn der Symptome einer Randomisierung unterzogen wurden, hatten ein rate ratio für die Genesung von 1,28 (95% CI, 1,05 bis 1,57. 664 Patienten), während Patienten, die mehr als 10 Tage nach Beginn der Symptome einer Randomisierung unterzogen wurden, ein rate ratio für die Genesung von 1,38 hatten (95% CI, 1,05 bis 1,81. 380 Patienten) (Abbildung 3).

Die wichtigsten Sekundären Outcome Der Verschiedenheit der Verbesserung in der ordinal-Skala-score höher waren in der remdesivir Gruppe, bestimmt durch ein proportional-odds-Modell am 15. Tag besuchen, als in der placebo-Gruppe (odds ratio für die Verbesserung 1.50. 95% CI, 1.18 1.,91. P=0,001. 844 Patienten) (Tabelle 2 und Abb.

S5). Die Mortalität war in der remdesivir-Gruppe numerisch niedriger als in der Placebogruppe, aber der Unterschied war nicht signifikant (hazard ratio for death, 0,70. 95% CI, 0,47 bis 1,04. 1059 Patienten). Die Kaplan†" Meier Schätzungen der Mortalität von 14 Tagen waren 7,1% und 11,9% in der remdesivir und placebo-Gruppen, beziehungsweise (Tabelle 2).

Die Kaplan–Meier Schätzungen der Sterblichkeit von 28 Tagen nicht gemeldet in dieser vorläufigen Analyse, angesichts der großen Zahl von Patienten, die noch Tag 29 Besuche., Eine Analyse mit Anpassung für den baseline ordinal score als schichtungsvariable ergab ein risikoverhältnis für den Tod von 0,74 (95% CI, 0,50 bis 1,10). Sicherheit Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 114 Patienten (21,1%) in der remdesivir-Gruppe und 141 Patienten (27,0%) in der Placebogruppe auf (Tabelle S3). In der remdesivir-Gruppe (5,2% der Patienten) und in der Placebogruppe (8,0% der Patienten) gab es 28 schwerwiegende Nebenwirkungen von atemversagen., Akute respiratorische Insuffizienz, Hypotonie, virale Pneumonie und akute nierenverletzungen waren bei Patienten der placebo-Gruppe etwas häufiger. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet, wie die Ermittler vor Ort mitteilten. Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen traten bei 156 Patienten (28,8%) in der remdesivir-Gruppe und 172 in der Placebogruppe (33,0%) auf (Tabelle S4).

Die häufigsten Nebenwirkungen in der remdesivir-Gruppe waren Anämie oder vermindertes Hämoglobin (43 Ereignisse [7,9%] im Vergleich zu 47 [9).,0%] in der Placebogruppe). Akute nierenverletzung, verminderte geschätzte glomeruläre Filtrationsrate oder Kreatinin-clearance oder erhöhte Kreatinin-Blutwerte (40 Ereignisse [7,4%] im Vergleich zu 38 [7,3%]). Pyrexie (27 Ereignisse [5,0%] im Vergleich zu 17 [3,3%]). Hyperglykämie oder erhöhter Blutzuckerspiegel (22 Ereignisse [4,1%] im Vergleich zu 17 [3,3%]). Erhöhte aminotransferase-Spiegel einschließlich Alaninaminotransferase, Aspartat Aminotransferase oder beides (22 Ereignisse [4.1%], verglichen mit 31 [5.9%])., Andernfalls wurde festgestellt, dass sich die Inzidenz unerwünschter Ereignisse zwischen der remdesivir-Gruppe und der Placebogruppe nicht signifikant unterscheidet.Bekanntgegeben auf Mai 15, Betrieb Warp-Geschwindigkeit (OWS) — eine Partnerschaft, von der Abteilung von Gesundheit und Human Services (HHS), das Department of Defense (DOD) und dem privaten Sektor — bezweckt die Beschleunigung der Kontrolle der Covid-19-Pandemie durch die Förderung der Entwicklung, der Herstellung und Verteilung von Impfstoffen, Therapeutika und Diagnostika., OWS unterstützt vielversprechende Kandidaten und ermöglicht die zügige, parallele Durchführung der notwendigen Schritte zur Zulassung oder Zulassung sicherer Produkte durch die Food and Drug Administration (FDA).Die Partnerschaft wuchs aus einem anerkannten Bedürfnis heraus, die ART und Weise, wie die US-Regierung typischerweise die Produktentwicklung und den impfstoffvertrieb unterstützt, grundlegend zu restrukturieren.

Die initiative ging von einem “stretch goal†⠀ â € " aus, das zunächst unmöglich schien, aber zunehmend erreichbar wird.,Das Konzept einer integrierten Struktur für Covid-19 Gegenmaßnahme Forschung und Entwicklung in der US-Regierung basierte auf Erfahrungen, die mit Zika und Zika Leadership Group, geführt von der National Institutes of Health (NIH) und dem stellvertretenden Sekretär für Bereitschaft und Antwort (ASPR). Einer von uns (M. S.) dient als OWS chief advisor., Wir nutzen die expertise des NIH, der ASPR, der Center for Disease Control and Prevention (CDC), der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) und des DOD, einschließlich des Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense Advanced Research Projects Agency. OWS hat Experten in allen kritischen Aspekten der medizinischen Gegenmaßnahme Forschung, Entwicklung, Herstellung und Vertrieb engagiert, um in enger Abstimmung zu arbeiten.,Die initiative hat sich ehrgeizige Ziele gesetzt. Zehn Millionen Dosen eines SARS-CoV-2-Impfstoffs — mit nachweisbarer Sicherheit und Wirksamkeit zu liefern, und von der FDA zugelassen oder zugelassen für den Einsatz in der US-Bevölkerung — ab Ende 2020 und haben so viele wie 300 Millionen Dosen solcher Impfstoffe zur Verfügung und bis Mitte 2021 eingesetzt.

Das Tempo und der Umfang einer solchen impfstoffanstrengung sind beispiellos., Obwohl vorklinische Daten vor dem Ausbruch Vorlagen, war jedoch ein Zeitraum von 12 Monaten erforderlich, um von phase-1-erststudien am Menschen bis zu Phase-3-wirksamkeitsstudien voranzutreiben. OWS will diesen Zeitrahmen noch weiter komprimieren. SARS-CoV-2 Impfstoffentwicklung begann im Januar, phase 1 klinische Studien im März und die erste phase 3 Studien im Juli., Unsere Ziele basieren auf Fortschritten in der Technologie der impfplattform, verbessertem Verständnis des sicheren und wirksamen impfstoffdesigns und ähnlichkeiten zwischen den SARS-CoV-1-und SARS-CoV-2-krankheitsmechanismen.OWS Rolle ist es, die Unternehmen zu ermöglichen, zu beschleunigen, zu harmonisieren und zu beraten, die ausgewählten Impfstoffe zu entwickeln. OWS nutzt die volle Kapazität der US-Regierung, um sicherzustellen, dass keine technischen, logistischen oder finanziellen Hürden die Entwicklung oder den Einsatz von Impfstoffen behindern.,OWS ausgewählte Impfstoffkandidaten auf der Grundlage von vier Kriterien. Wir verlangten von den Kandidaten robuste präklinische Daten oder frühe klinische Studiendaten, die Ihr Potenzial für klinische Sicherheit und Wirksamkeit unterstützen.

Die Kandidaten mussten das Potenzial haben, mit unserer beschleunigten Unterstützung große Phase-3-feldwirksamkeitsstudien in diesem Sommer oder Herbst (Juli bis November 2020) einzuleiten und unter der Annahme, dass das virus weiterhin aktiv übertragen wird, bis Ende 2020 oder im ersten Halbjahr 2021 wirksamkeitsergebnisse zu liefern., Die Kandidaten mussten auf impfstoffplattformtechnologien basieren, die eine schnelle und effektive Herstellung ermöglichten, und Ihre Entwickler mussten die industrielle prozessskalierbarkeit, Ausbeute und Konsistenz demonstrieren, die notwendig waren, um bis Mitte 2021 mehr als 100 Millionen Dosen zuverlässig zu produzieren., Schließlich mussten die Kandidaten eine von vier Technologien der impfstoffplattform nutzen, von denen wir glauben, dass Sie am ehesten einen sicheren und wirksamen Impfstoff gegen Covid-19 liefern. Die mRNA-Plattform, die Replikationsfehler-live-vector-Plattform, die rekombinante-subunit-adjuvante proteinplattform oder die abgeschwächte replizierende live-vector-Plattform.OWS ' s Strategie beruht auf ein paar Schlüsselprinzipien. Zunächst wollten wir ein vielfältiges Projektportfolio aufbauen, das zwei Impfstoffkandidaten umfasst, die auf jeder der vier Plattformtechnologien basieren., Eine solche Diversifizierung mindert das Risiko eines Versagens aufgrund von Sicherheits -, Wirksamkeits -, Herstellungs-oder terminfaktoren in der Industrie und kann die Auswahl der besten impfstoffplattform für jede Subpopulation ermöglichen, die gefährdet ist, Covid-19 zu kontrahieren oder zu übertragen, einschließlich älterer Erwachsener, Front-und essentieller Arbeitnehmer, junger Erwachsener und pädiatrischer Bevölkerungsgruppen. Darüber hinaus erhöht die parallele Weiterentwicklung von acht Impfstoffen die Chancen, im ersten Halbjahr 2021 300 Millionen Dosen zu liefern.Zweitens müssen wir die Entwicklung von Impfprogrammen beschleunigen, ohne die Sicherheit, Wirksamkeit oder Produktqualität zu beeinträchtigen., Klinische Entwicklung, Prozessentwicklung und Fertigung scale-up kann wesentlich beschleunigt werden, indem alle Ströme laufen, voll Ressourcen, parallel. Dies erfordert im Vergleich zum konventionellen sequentiellen Entwicklungsansatz ein erhebliches finanzielles Risiko.

OWS maximiert die Größe von phase-3-Studien (je 30.000 bis 50.000 Teilnehmer) und optimiert die Lage vor Ort, indem tägliche epidemiologische und krankheitsprognosemodelle konsultiert werden, um den schnellsten Weg zu einer wirksamkeitsanzeige zu gewährleisten. Solche großen Studien erhöhen auch die Sicherheitsdaten für jeden kandidatenimpfstoff.,Mit hohen Investitionen im Vorfeld können Unternehmen klinische Operationen und standortvorbereitung für diese Phase-3-wirksamkeitsstudien durchführen, auch wenn Sie Ihre Investigative New Drug application (IND) für Ihre phase-1-Studien Einreichen., Um geeignete Vergleiche zwischen den Impfstoffkandidaten zu ermöglichen und die impfstoffverwendung nach Zulassung durch die FDA zu optimieren, wurden die phase-3-testendpunkte und-assay-Auswertungen in Zusammenarbeit mit dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), dem Coronavirus Prevention Network, OWS und den sponsorenunternehmen harmonisiert.Schließlich unterstützt OWS die Unternehmen finanziell und technisch bei der Prozessentwicklung und Skalierung Ihrer Herstellung, während sich Ihre Impfstoffe in präklinischen oder sehr frühen klinischen Stadien befinden., Um sicherzustellen, dass industrielle Prozesse eingestellt, ausgeführt und für die FDA-Inspektion validiert werden, wenn phase-3-Studien zu Ende gehen, unterstützt OWS auch den Bau oder die Sanierung von Anlagen, die Ausstattung, die Einstellung und Schulung von Mitarbeitern, Rohstoffbeschaffung, Technologietransfer und-Validierung, die Verarbeitung von Massenprodukten zu Fläschchen und den Erwerb von reichlich Fläschchen, Spritzen und Nadeln für jeden impfkandidaten. Unser Ziel ist es, gehortet, auf OWS’s Kosten, ein paar zig Millionen Dosen Impfstoff könnten, werden schnell bereitgestellt, sobald die FDA-Zulassung erhalten wird.,Diese Strategie zielt darauf ab, die Entwicklung von Impfstoffen zu beschleunigen, ohne die kritischen Schritte einzuschränken, die durch solide wissenschaftliche und regulatorische standards erforderlich sind. Die FDA hat vor kurzem Richtlinien und standards neu herausgegeben, die verwendet werden, um jeden Impfstoff für Eine Biologics License Application (BLA) zu bewerten. Alternativ könnte die Agentur beschließen, vor Abschluss aller BLA-Verfahren eine Dringlichkeitsgenehmigung für die Verabreichung von Impfstoffen zu erteilen.,Von den acht Impfstoffen im portfolio von OWS Wurden sechs angekündigt und Partnerschaften mit den Unternehmen Moderna und Pfizer/BioNTech (beide mRNA), AstraZeneca und Janssen (beide Replikationsfehler live-vector) sowie Novavax und Sanofi/GSK (beide rekombinant-subunit-adjuvanted protein) abgeschlossen.

Diese Kandidaten decken drei der vier Plattformtechnologien ab und befinden sich derzeit in klinischen Studien. Die restlichen beiden Kandidaten werden demnächst vor Gericht erscheinen.,Moderna entwickelte seinen RNA-Impfstoff in Zusammenarbeit mit dem NIAID, begann seine phase-1-Studie im März, veröffentlichte kürzlich ermutigende Sicherheits-und immunogenitätsdaten 1 und trat am 27. Pfizer und BioNTech’s RNA vaccine produzierten ebenfalls ermutigende phase-1-ergebnisse2 und begannen Ihre phase-3-Studie am 27. Der von AstraZeneca und der Oxford University entwickelte chadox-replikationsdefekte lebendvektorimpfstoff befindet sich in phase-3-Studien in Großbritannien, Brasilien und Südafrika.,3 der Janssen Ad26 Covid-19 Replikationsfehler-lebendvektorimpfstoff hat in nichtmenschlichen primatenmodellen einen hervorragenden Schutz gezeigt und seine US-phase-1-Studie am 27. Novavax hat eine phase-1-Studie mit seinem rekombinant-subunit-adjuvanten proteinimpfstoff in Australien abgeschlossen und sollte bis Ende September in phase-3-Studien in den USA eintreten.4 Sanofi/GSK ist der Abschluss der präklinischen Entwicklung Schritte und Pläne zu beginnen, eine phase-1-Studie Anfang September und werden auch in phase 3 durch year’s Ende.,5auf der prozessentwicklungsfront werden die RNA-Impfstoffe bereits im Maßstab hergestellt.

Die anderen Kandidaten sind in Ihrer scale-up-Entwicklung weit Fortgeschritten und Produktionsstätten werden renoviert.Während Entwicklung und Herstellung gehen, die hhs–DOD Partnerschaft legt den Grundstein Für impfstoffverteilung, subpopulation Priorisierung, Finanzierung und Logistische Unterstützung. Wir arbeiten mit bioethikern und Experten aus dem NIH, der CDC, BARDA und den Centers for Medicare und Medicaid Services zusammen, um diese kritischen Fragen anzugehen., Wir werden Empfehlungen des beratenden Ausschusses für Impfpraktiken des CDC erhalten, und wir arbeiten daran, sicherzustellen, dass die am stärksten gefährdeten und gefährdeten Personen Impfdosen erhalten, sobald Sie bereit sind. Die Priorisierung hängt auch von der relativen Leistung jedes Impfstoffs und seiner EIGNUNG für bestimmte Populationen ab. Da einige Technologien frühere Daten über die Sicherheit beim Menschen nur begrenzt enthalten, wird die langfristige Sicherheit dieser Impfstoffe anhand von Pharmakovigilanz-überwachungsstrategien sorgfältig beurteilt.,Kein wissenschaftliches Unternehmen konnte bis Januar 2021 den Erfolg garantieren, aber die strategischen Entscheidungen und Entscheidungen, die wir getroffen haben, die Unterstützung der Regierung und die bisherigen Leistungen machen uns optimistisch, dass wir in diesem beispiellosen Unterfangen erfolgreich sein werden.Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durch,um die postexpositionsprophylaxe mit hydroxychloroquin nach der Exposition gegenüber Covid-19.12 zu bewerten., Die Teilnehmer kannten die Exposition (nach teilnehmerbericht) einer Person mit laborbestätigtem Covid-19, sei es als haushaltskontakt, als gesundheitsarbeiter oder als person mit anderer berufsbedingter Exposition. März 2020 mit einer Meldeschwelle für die Zulassung innerhalb von 3 Tagen nach der Exposition.

Ziel war es, vor der medianen Inkubationszeit von 5 bis 6 Tagen einzugreifen., Aufgrund des begrenzten Zugangs zu prompten Tests konnten Mediziner zunächst auf der Grundlage einer mutmaßlichen hochrisikoexposition gegenüber Patienten mit anhängigen tests eingeschrieben werden. Am 23.März wurde jedoch die Berechtigung für die Exposition gegenüber einer Person mit einem positiven polymerase-chain-reaction (PCR)-assay für SARS-CoV-2 geändert, wobei sich das berechtigungsfenster innerhalb von 4 Tagen nach der Exposition verlängerte. Diese Studie wurde von der institutional review board an der University of Minnesota genehmigt und unter einer Food and Drug Administration Investigational New Drug application durchgeführt., In Kanada wurde die Studie von Health Canada genehmigt. Ethik-Zulassungen wurden vom Forschungsinstitut des McGill University Health Centre, der University of Manitoba und der University of Alberta erhalten. Teilnehmer Wir schlossen Teilnehmer ein, die eine haushaltsbedingte oder berufliche Exposition gegenüber einer Person mit bestätigtem Covid-19 in einer Entfernung von weniger als 10 ft für mehr als 10 Minuten hatten, während Sie weder eine Gesichtsmaske noch ein Augenschild trugen (hochrisikoexposition) oder eine Gesichtsmaske trugen, aber kein Augenschild trugen (mittelrisikoexposition)., Teilnehmer wurden ausgeschlossen, wenn Sie jünger als 18 Jahre alt waren, ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder andere Ausschlusskriterien erfüllten (siehe Zusatzanhang, erhältlich mit dem vollständigen text dieses Artikels unter NEJM.org).

Personen mit Symptomen einer Covid-19-Infektion oder einer PCR-erprobten SARS-CoV-2-Infektion wurden von dieser präventionsstudie ausgeschlossen, wurden aber zur Behandlung einer frühen Infektion separat in eine begleitende klinische Studie aufgenommen. Einstellung Einstellung durchgeführt wurde, vor allem mit der Nutzung von social-media-Reichweite als auch die traditionellen Medien-Plattformen., Die Teilnehmer wurden Bundesweit in den Vereinigten Staaten und in den Kanadischen Provinzen Quebec, Manitoba und Alberta eingeschrieben. Teilnehmer meldeten sich über eine sichere internetbasierte Umfrage mit dem Research Electronic Data Capture (REDCap) system an.13 Nachdem die Teilnehmer das einwilligungsformular gelesen hatten, wurde deren Inhalt bewertet. Die Teilnehmer stellten eine Digital erfasste Unterschrift zur Angabe der Einwilligung zur Verfügung. Wir schickten follow-up-e-mail-Umfragen an den Tagen 1, 5, 10, und 14.

Eine Umfrage bei 4 bis 6 Wochen fragte, über alle follow-up-Tests, Krankheit oder Krankenhausaufenthalte., Teilnehmer, die nicht auf folgebefragungen reagierten, erhielten SMS, E-mails, Telefonate oder eine Kombination davon, um Ihre Ergebnisse zu ermitteln. Wenn diese Methoden erfolglos waren, die für Notfälle zur Verfügung gestellt, indem die Teilnehmer kontaktiert, um zu bestimmen, die participant’s Krankheit und vital-status. Als alle Kommunikationsmethoden erschöpft waren, wurden Internetrecherchen nach Traueranzeigen durchgeführt, um den vitalstatus zu ermitteln. Interventionen Randomisierung trat in forschungsapotheken in Minneapolis und Montreal., Die versuchsstatistiker erzeugten eine permuted-block-randomisierungssequenz mit unterschiedlich großen Blöcken von 2, 4 oder 8, mit Schichtung nach Land. Ein forschender Apotheker hat die Teilnehmer sequenziell zugeordnet.

Die Aufträge wurden den Ermittlern und Teilnehmern verborgen. Nur Apotheken hatten Zugang zur randomisierungssequenz. Hydroxychloroquinsulfat oder placebo wurde abgegeben und über Nacht an Teilnehmer per handelskurier versendet., Das Dosierungsschema für hydroxychloroquin Betrug 800 mg (4 Tabletten) einmal, dann 600 mg (3 Tabletten) 6 bis 8 Stunden später, dann 600 mg (3 Tabletten) täglich für 4 weitere Tage für einen gesamtkurs von 5 Tagen (19 Tabletten insgesamt). Wenn die Teilnehmer Magen-Darm-Störungen hatten, wurde Ihnen geraten, die tägliche Dosis in zwei oder drei Dosen zu teilen. Wir wählten dieses hydroxychloroquin-Dosierungsschema auf der Grundlage pharmakokinetischer Simulationen, um 14 Tage lang Plasmakonzentrationen oberhalb der SARS-CoV-2 in vitro-halbmaximalen wirksamen Konzentration zu erreichen.,14 Placebo-Folat-Tabletten, die den hydroxychloroquin-Tabletten ähnlich waren, wurden als identisches Regime für die Kontrollgruppe verschrieben.

Rising Pharmaceuticals lieferte eine Spende von hydroxychloroquine, und einige hydroxychloroquine wurde gekauft. Ergebnisse Der primäre Endpunkt war vorbezeichneten als symptomatische Krankheit, bestätigt durch ein positives molekularen assay oder, wenn die Tests nicht verfügbar war, Covid-19–Symptome. Wir gingen davon aus, dass Mediziner Zugang zu Covid-19-Tests hätten, wenn Sie symptomatisch wären. Der Zugang zu Tests war jedoch während der gesamten Probezeit begrenzt., Covid-19–Symptome wurden basierend auf den US-Rat für Staats-und Territoriale Epidemiologen Kriterien für bestätigte Fälle (Positivität für SARS-Cov-2 PCR-assay), der wahrscheinlichen Fälle (das Vorhandensein von Husten, Atemnot oder Schwierigkeiten beim atmen, oder das Vorhandensein von zwei oder mehr Symptome von Fieber, Schüttelfrost, rigor, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, und neue Geruchs-und Geschmack-Störungen), und der möglichen Fälle (die Anwesenheit von einem oder mehr kompatibel Symptome, die könnte auch Durchfall).15 Teilnehmer hatten sich angemeldet, 15 pro studienberechtigtem., Vier Infektionskrankheiten ärzte, die nicht über die Studie-Gruppe Aufgaben waren überprüft symptomatische Teilnehmer einen Konsens darüber zu generieren, ob Ihr Zustand die Falldefinition erfüllt.,15 Sekundäre Ergebnisse umfassten die Inzidenz von Hospitalisierung für Covid-19 oder Tod, die Inzidenz von PCR-bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die Inzidenz von Covid-19-Symptome, die Inzidenz des Abbruchs der Studie intervention aufgrund einer Ursache und die schwere der Symptome (falls vorhanden) an den Tagen 5 und 14 nach einer visuellen analogskala (Noten reichten von 0 [keine Symptome] bis 10 [schwere Symptome]). Daten zu Nebenwirkungen wurden auch mit gezielter Befragung nach gemeinsamen Nebenwirkungen zusammen mit offenem freiem text gesammelt.

Outcome-Daten gemessen wurden, innerhalb von 14 Tagen nach dem Probe-Einschreibung., Outcome-Daten, einschließlich PCR-Test-Ergebnisse, möglich Covid-19–Symptome, die Einhaltung der trial intervention, Nebenwirkungen und Krankenhausaufenthalte wurden alle gesammelten Teilnehmer-Bericht. Details der Prufung sind in das Protokoll und statistischer Analyse-plan, verfügbar unter NEJM.org. Sample-Größe, die Wir erwartet, dass die Krankheit kompatibel mit Covid-19 entwickeln würde, in 10% der enge Kontakte ausgesetzt Covid-19.9 Mit Fisher’s exakte Methode, die mit einem 50% relativer Effekt Größe zu reduzieren, neue symptomatische Infektionen, ein zweiseitiges alpha von 0.,Wir schätzten, dass 621 Personen in jeder Gruppe eingeschrieben sein müssten. Mit einer pragmatischen, internetbasierten, self-referral recruitment Strategie Planten wir eine 20% ige Zermürbung durch Erhöhung der Stichprobengröße auf 750 Teilnehmer pro Gruppe. Wir haben a priori festgelegt, dass Teilnehmer, die bereits am ersten Tag symptomatisch waren, bevor Sie hydroxychloroquine oder placebo erhielten, von der Prophylaxe-Studie ausgeschlossen würden und stattdessen separat in die begleitende symptomatische Behandlungsstudie aufgenommen würden., Da die Schätzungen für beide Vorfälle nach einer Exposition und einem follow-up-Verlust Anfang März 2020 relativ unbekannt waren9, legte das Protokoll bei der zweiten Zwischenanalyse eine Stichprobengröße vor.

Diese reestimation, bei der die Inzidenz von Neuinfektionen in der Placebogruppe und der beobachtete Prozentsatz der Teilnehmer, die an follow-up verloren gingen, verwendet wurden, zielte darauf ab, eine wirkungsgröße von 50% bei neuen symptomatischen Infektionen zu ermitteln., Interimsanalysen Ein unabhängiges Daten - und sicherheitsüberwachungsgremium überprüfte die Daten extern, nachdem 25% und 50% der Teilnehmer 14 Tage follow-up absolviert hatten. Die Daten-und Sicherheitsüberwachung wurde mit einer LAN-Demet-Funktion ausgestattet, die die Grenzen Für das primäre Ergebnis abgrenzt. Eine bedingte Leistungsanalyse wurde bei der zweiten und Dritten interimsanalyse mit der option des frühen Stoppens für Sinnlosigkeit durchgeführt., April 2020 wurde die Stichprobengröße auf 956 Teilnehmer reduziert, die anhand der höher als erwarteten ereignisrate von Infektionen in der Kontrollgruppe mit 90% Leistung bewertet werden konnten. Bei der Dritten Zwischenanalyse am 6. Mai wurde der Prozess aufgrund einer bedingten macht von weniger als 1% eingestellt, da er für zwecklos erachtet wurde.

Statistische Analyse wir haben die Inzidenz Von covid-19 Krankheit am Tag 14 mit Fisher’s exakten test bewertet. Sekundäre Ergebnisse in Bezug auf den Prozentsatz der Patienten wurden auch im Vergleich mit Fisher’s exakten test., Unter den Teilnehmern, bei denen incident illness kompatibel mit Covid-19 entwickelt, fassten wir die symptom severity score an Tag 14 mit dem median und interquartile Bereich und bewerteten die Verteilungen mit einem Kruskal–Wallis test. Wir führten alle Analysen mit SAS software, version 9.4 (SAS Institute), nach dem intention-to-treat-Prinzip, mit zweiseitigen Typ I Fehler mit einem alpha von 0,05. Für Teilnehmer mit fehlenden Ergebnisdaten führten wir eine Sensitivitätsanalyse durch, deren Ergebnisse ausgeschlossen oder als Ereignis aufgenommen wurden., Untergruppen, die a priori angegeben wurden, umfassten Art des Kontakts (Haushalt vs. Gesundheitswesen), Tage ab Exposition gegenüber Einschreibung, Alter und Geschlecht.Studie Design and Oversight die RECOVERY-Studie wurde entwickelt, um die Auswirkungen potenzieller Behandlungen bei Patienten zu bewerten, die mit Covid-19 bei 176 Nationalen Gesundheitsorganisationen im Vereinigten Königreich hospitalisiert wurden und vom National Institute for Health Research Clinical Research Network unterstützt wurden.

(Einzelheiten zu diesem Versuch finden Sie im Ergänzenden Anhang, der mit dem vollständigen Wortlaut dieses Artikels unter NEJM.org.,) Die Studie wird vom Nuffield Department of Population Health der University of Oxford, dem trial sponsor, koordiniert. Obwohl die Randomisierung von Patienten mit Dexamethason, hydroxychloroquin oder lopinavir–ritonavir jetzt gestoppt wurde, setzt die Studie die Randomisierung an Gruppen, die azithromycin, tocilizumab oder rekonvalesziertes plasma erhalten., Hospitalisierte Patienten waren für die Studie zugelassen, wenn Sie eine klinisch vermutete oder im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion hatten und keine Anamnese, die nach Meinung des behandelnden Arztes Patienten ein erhebliches Risiko darstellen könnte, wenn Sie an der Studie teilnehmen sollten. Anfangs war die Rekrutierung auf Patienten beschränkt, die mindestens 18 Jahre alt waren, aber die Altersgrenze wurde ab dem 9.Mai 2020 aufgehoben. Schwangere oder stillende Frauen waren berechtigt. Die schriftliche Zustimmung wurde von allen Patienten oder von einem gesetzlichen Vertreter eingeholt, wenn Sie keine Einwilligung erteilen konnten., Die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Good Clinical Practice guidelines der International Conference on Harmonization durchgeführt und von der britischen arzneimittelaufsichtsbehörde Und dem Cambridge East Research Ethics Committee genehmigt.

Das Protokoll mit seinem statistischen analyseplan ist verfügbar unter NEJM.org und auf der testwebsite unter www.recoverytrial.net. Die ursprüngliche Version des Manuskripts wurde von den ersten und letzten Autoren verfasst, vom writing committee entwickelt und von allen Mitgliedern des trial steering committee genehmigt., Die Geldgeber hatten keine Rolle bei der Analyse der Daten, bei der Erstellung oder Genehmigung des Manuskripts oder bei der Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung vorzulegen. Die ersten und letzten Mitglieder des schreibausschusses bürgen für die Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten sowie für die treue des Versuchs zum Protokoll und statistischen analyseplan., Randomisierung wir sammelten Basisdaten anhand eines Webbasierten fallberichtsformulars, das demografische Daten, das Niveau der Atemunterstützung, große nebeneinander existierende Krankheiten, die EIGNUNG der versuchsbehandlung für einen bestimmten Patienten und die Verfügbarkeit der Behandlung am versuchsort umfasste. Randomisierung wurde mit der Verwendung eines Webbasierten Systems mit Verschleierung der trial-group-Zuweisung durchgeführt., Bei berechtigten und zustimmenden Patienten wurde im Verhältnis 2:1 entweder der übliche Standard der alleinversorgung oder der übliche Standard der Versorgung plus orales oder intravenöses Dexamethason (in einer Dosis von 6 mg einmal täglich) für bis zu 10 Tage (oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, wenn früher) oder eine der anderen geeigneten und verfügbaren Behandlungen, die in der Studie bewertet wurden, erhalten. Bei einigen Patienten war Dexamethason zum Zeitpunkt der Einschreibung im Krankenhaus nicht verfügbar oder wurde vom leitenden Arzt als definitiv indiziert oder definitiv kontraindiziert angesehen., Diese Patienten waren vom Eintritt in den randomisierten Vergleich zwischen Dexamethason und der üblichen Pflege ausgeschlossen und daher in diesem Bericht nicht enthalten.

Die zufällig zugewiesene Behandlung wurde vom behandelnden Arzt verschrieben. Patienten und lokale Mitarbeiter der Studie waren sich der zugewiesenen Behandlungen bewusst. Verfahren ein einziges Online-follow-up-Formular sollte ausgefüllt werden, wenn die Patienten entlassen wurden oder gestorben waren oder 28 Tage nach der Randomisierung, je nachdem, was zuerst auftrat., Es wurden Informationen über die patienten’ - Einhaltung der zugewiesenen Behandlung, den Erhalt anderer studienbehandlungen, die Dauer der Aufnahme, den Erhalt der Atemunterstützung (mit Dauer und Art), den Erhalt der nierenunterstützung und den vitalstatus (einschließlich der Todesursache) aufgezeichnet. Darüber hinaus erhielten wir routinemäßige Gesundheits-und registerdaten, einschließlich Informationen über den vitalstatus (mit Datum und Todesursache), Entlassung aus dem Krankenhaus sowie Atem-und nierentherapie., Endpunkte Der primäre Endpunkt war gesamtmortalität innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung. Weitere Analysen angegeben wurden, bei 6 Monaten.

Sekundäre Ergebnisse waren die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung keine invasive mechanische Beatmung erhielten, der spätere Empfang invasiver mechanischer Beatmung (einschließlich extrakorporaler membranoxygenierung) oder des Todes., Weitere VORGEGEBENE klinische Ergebnisse waren ursachenspezifische Mortalität, Erhalt der Nieren Hämodialyse oder Hämofiltration, große Herzrhythmusstörungen (in einer Untergruppe erfasst) und Erhalt und Dauer der Beatmung. Statistische Analyse wie im Protokoll angegeben, konnten geeignete Stichprobengrößen nicht geschätzt werden, wenn die Studie zu Beginn der covid-19-Pandemie geplant war., Im Verlauf der Studie stellte der Lenkungsausschuss der Studie, dessen Mitglieder die Ergebnisse der studienvergleiche nicht kannten, fest, dass bei einer 28-Tage-Mortalität von 20% die Einschreibung von mindestens 2000 Patienten in die Dexamethason-Gruppe und 4000 in die übliche betreuungsgruppe eine Leistung von mindestens 90% bei einem beidseitigen P-Wert von 0,01 liefern würde, um eine klinisch relevante proportionale Reduktion von 20% (eine absolute Differenz von 4 Prozentpunkten) zwischen den beiden Gruppen zu erkennen., Daher Schloss der Lenkungsausschuss am 8. Juni 2020 die Rekrutierung für die Dexamethason-Gruppe ab, da die Einschreibung 2000 Patienten überschritten hatte. Für das primäre Ergebnis der 28-Tage-Mortalität wurde das hazard ratio aus Cox-regression verwendet, um das mortalitätsverhältnis zu schätzen. Von den wenigen Patienten (0,1%), die zum Zeitpunkt der datenabschaltung am 6.Juli 2020 28 Tage lang nicht beobachtet worden waren, wurden die Daten entweder an diesem Tag oder an Tag 29 zensiert, wenn der patient bereits entlassen worden war., Das heißt, in Ermangelung gegenteiliger Informationen wurden diese Patienten angenommen, 28 Tage lang überlebt zu haben.

Kaplan–Meier-survival-Kurven wurden konstruiert, um zu zeigen, kumulative Mortalität über die 28-Tage-Frist. Cox-regression wurde verwendet, um das sekundäre Ergebnis der Krankenhausentlassung innerhalb von 28 Tagen zu analysieren., Für das VORGEGEBENE zusammengesetzte sekundäre Ergebnis der invasiven mechanischen Beatmung oder des Todes innerhalb von 28 Tagen (bei Patienten, die keine invasive mechanische Beatmung bei Randomisierung erhielten) war das genaue Datum der invasiven mechanischen Beatmung nicht verfügbar. Tabelle 1. Tabelle 1. Merkmale Der Patienten an der Basislinie, Je nach Behandlungszuweisung und Niveau der Atemunterstützung.

Durch das Glücksspiel in der unstratifizierten Randomisierung Betrug das Durchschnittsalter 1.,1 Jahre älter bei Patienten in der Dexamethason-Gruppe als bei Patienten in der üblichen pflegegruppe (Tabelle 1). Um diesem Ungleichgewicht in einem wichtigen prognostischen Faktor Rechnung zu tragen, wurden die Schätzungen der rate ratios für das basisalter in drei Kategorien angepasst (<70 Jahre, 70 bis 79 Jahre und ⥠¥ 80 Jahre). Diese Anpassung wurde in der ersten Fassung des statistischen analyseplans nicht spezifiziert, sondern Hinzugefügt, sobald das Ungleichgewicht im Alter offensichtlich wurde. Ergebnisse ohne altersanpassung (entsprechend der ersten Fassung des analyseplans) sind im Ergänzenden Anhang enthalten., Vorgegebenen Analysen der primären Endpunkte durchgeführt wurden, in fünf Untergruppen, definiert durch Merkmale, die bei der Randomisierung. Alter, Geschlecht, Grad der Unterstützung der Atmung, Tage seit Symptombeginn, und prognostizierte 28-Tage-Mortalität Risiko.

(Eine weitere VORGEGEBENE untergruppenanalyse bezüglich race wird nach Abschluss der Datenerhebung durchgeführt.) In vorgegebenen Untergruppen, die wir geschätzten rate ratios (oder Risiko-Kennzahlen in einigen Analysen) und deren Konfidenzintervalle mit REGRESSIONSMODELLE, die einen Begriff Interaktion zwischen der Behandlung Zuweisung und die Untergruppe von Interesse., Chi-Quadrat-tests für linearen trend in der Untergruppe-spezifische log-Schätzungen wurden dann in übereinstimmung mit dem vorgegebenen plan durchgeführt. Alle P-Werte sind zweiseitig und werden ohne Anpassung für mehrere Tests angezeigt. Alle Analysen wurden nach dem intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Die vollständige Datenbank wird vom trial team gehalten, das die Daten von trial sites gesammelt und die Analysen an der Nuffield Department of Population Health, University of Oxford durchgeführt hat..

Testpopulation Tabelle avelox pille preis 1. Tabelle 1. Merkmale der avelox pille preis Teilnehmer an der mRNA-1273-Studie bei der Einschreibung.

Die 45 angemeldeten Teilnehmer erhielten zwischen dem 16. März und avelox pille preis dem 14. April 2020 Ihre erste Impfung (Abb.

S1). Drei Teilnehmer erhielten die zweite Impfung nicht, darunter eine in der 25-μg-Gruppe, die Urtikaria auf beiden Beinen hatte, mit Beginn 5 Tage nach der ersten Impfung, und zwei (eine in der 25-μg-Gruppe und eine in der 250-μg-Gruppe), die das zweite impffenster aufgrund der isolation bei Verdacht auf Covid-19 verpassten, während die Testergebnisse, letztlich negativ, anhängig waren., Alle nahmen weiterhin an geplanten probenbesuchen Teil. Die demographischen Merkmale der Teilnehmer bei der Einschreibung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Impfstoffsicherheit es wurden Keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt, und es wurden keine vorgeschriebenen teststoppregeln eingehalten. Wie bereits erwähnt, wurde ein Teilnehmer der 25-μg-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses, vorübergehender Urtikaria, zurückgezogen, das mit der ersten Impfung in Zusammenhang Stand. Abbildung 1.

Abbildung 1. Systemische und Lokale Nebenwirkungen. Die schwere der angeforderten Nebenwirkungen wurde als mild, mittelschwer oder schwer eingestuft (siehe Tabelle S1).,Nach der ersten Impfung wurden systemische Nebenwirkungen von 5 Teilnehmern (33%) in der 25-μg-Gruppe, 10 (67%) in der 100-μg-Gruppe und 8 (53%) in der 250-μg-Gruppe gemeldet.

Systemische Nebenwirkungen waren nach der zweiten Impfung häufiger und traten bei 7 von 13 Teilnehmern (54%) in der 25-μg-Gruppe, alle 15 in der 100-μg-Gruppe und alle 14 in der 250-μg-Gruppe auf, wobei 3 dieser Teilnehmer (21%) ein oder mehrere schwere Ereignisse meldeten. Keiner der Teilnehmer hatte Fieber nach der ersten Impfung., Nach der zweiten Impfung meldeten keine Teilnehmer der 25-μg-Gruppe, 6 (40%) in der 100-μg-Gruppe und 8 (57%) in der 250-μg-Gruppe Fieber. Eines der Ereignisse (maximale Temperatur, 39,6°C) in der 250-μg-Gruppe wurde als schwer eingestuft.

(Weitere Einzelheiten zu Nebenwirkungen für diesen Teilnehmer finden Sie im Ergänzenden Anhang.) Lokale Nebenwirkungen, wenn vorhanden, waren fast alle mild oder mäßig, und Schmerzen an der Injektionsstelle war Häufig., Bei beiden Impfungen traten systemische und lokale Nebenwirkungen auf, die bei mehr als der Hälfte der Teilnehmer auftraten. Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie und Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Bewertung der Sicherheit klinische Laborwerte von Grad 2 oder höher und unerwünschte Ereignisse zeigten keine besorgniserregenden Muster (Ergänzende Anlage und Tabelle S3).

SARS-CoV-2 Bindende Antikörperantworten Tabelle 2. Tabelle 2. Das geometrische Mittel Humorale Immunogenität Assays Antworten auf mRNA-1273 in der Teilnehmer und Rekonvaleszenten Serum Proben.

Abbildung 2. Abbildung 2., SARS-CoV-2 Antikörper Und Neutralisationsreaktionen. Gezeigt sind geometrische mittlere reziproke Endpunkt-Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) IgG titers zu s-2P (Panel A) und rezeptor-binding domain (Panel B), psvna ID50 responses (Panel C) und live virus PRNT80 responses (Panel D).

In Panel A und Panel B bezeichnen Boxen und horizontale Balken den interquartilen Bereich (IQR) bzw. Den medianen Bereich unter der Kurve (AUC). Whisker Endpunkte sind gleich den maximalen und minimalen Werten unter Oder über dem median â±1,5 mal der IQR., Das rekonvaleszierende serum-panel umfasst Proben von 41 Teilnehmern.

Rote Punkte zeigen die 3 Proben an, die auch im PRNT-Test getestet wurden. Die anderen 38 Proben wurden zur Berechnung der summarischen Statistiken für die kastenplatine in der Rekonvaleszenten serumplatte verwendet. In Panel C bezeichnen Boxen und horizontale Balken IQR bzw.

Median ID50. Whisker Endpunkte sind gleich den maximalen und minimalen Werten unter oder über dem median â±1,5 mal der IQR. In der rekonvaleszierenden serumplatte zeigen rote Punkte die 3 Proben an, die ebenfalls im PRNT-Test getestet wurden., Die anderen 38 Exemplare wurden zur Berechnung der summarischen Statistik für das kastendiagramm in der rekonvaleszenzplatte verwendet.

In Panel D bezeichnen Boxen und horizontale Balken IQR bzw. Median PRNT80. Whisker Endpunkte sind gleich den maximalen und minimalen Werten unter oder über dem median â±1,5 mal der IQR.

Die drei rekonvaleszierenden Serumproben wurden auch in ELISA-und PsVNA-assays getestet. Aufgrund der zeitaufwändigen Art des PRNT-Assays waren für diesen vorläufigen Bericht PRNT-Ergebnisse nur für die 25-μg-und 100-μg-Dosisgruppen verfügbar.,Bindende Antikörper-IgG - geometrische mittlere Titer (GMTs) an S-2P nahmen nach der ersten Impfung rasch zu, wobei Serokonversion bei allen Teilnehmern bis zum 15. Dosisabhängige Reaktionen auf die erste und zweite Impfung waren offensichtlich.

Receptor-binding domain–spezifische Antikörper Antworten waren ähnlich in Muster und Größe (Abbildung 2B)., Für beide assays war die Mediane Größe der antikörperantworten nach der ersten Impfung in den Dosisgruppen 100-μg und 250-μg ähnlich der medianen Größe in rekonvaleszierenden Serumproben und in allen Dosisgruppen die Mediane Größe nach der zweiten Impfung im oberen Quartil der Werte in den rekonvaleszierenden Serumproben., Der s-2P ELISA GMTs An Tag 57 (299.751 [95% Konfidenzintervall {CI}, 206.071 bis 436.020] in der 25-μg-Gruppe, 782.719 [95% CI, 619.310 bis 989.244] in der 100-μg-Gruppe und 1.192.154 [95% CI, 924.878 bis 1.536.669] in der 250-μg-Gruppe) übertraf das in den rekonvaleszierenden Serumproben (142.140 [95% CI, 81.543 bis 247.768]). SARS-CoV-2 Neutralisationsreaktionen Kein Teilnehmer hatte vor der Impfung nachweisbare PsVNA-Reaktionen. Nach der ersten Impfung wurden PsVNA-Reaktionen bei weniger als der Hälfte der Teilnehmer nachgewiesen und ein dosiseffekt beobachtet (50% hemmende Verdünnung [ID50].

Abbildung 2C, Abb., S8 und Tabelle 2. 80% ige inhibitorische Verdünnung [ID80]. Fig.

S2 und Tabelle S6). Nach der zweiten Impfung wurden PsVNA-Reaktionen jedoch in Serumproben von allen Teilnehmern identifiziert. Die niedrigsten Antworten waren in der 25-μg-dosisgruppe mit einem geometrischen Mittelwert ID50 von 112,3 (95% CI, 71,2 bis 177,1) am Tag 43.

Die höheren Antworten in den 100-μg-und 250-μg-Gruppen waren in der Größenordnung ähnlich (geometrischer Mittelwert ID50, 343,8 [95% CI, 261,2 bis 452,7] und 332,2 [95% CI, 266,3 bis 414,5] am Tag 43)., Diese Reaktionen waren ähnlich wie Werte in der oberen Hälfte der Verteilung der Werte für rekonvaleszierende Serumproben. Vor der Impfung hatte kein Teilnehmer 80% lebendvirusneutralisation bei der höchsten getesteten serumkonzentration (1:8 Verdünnung) im PRNT-Test nachgewiesen. Am Tag 43, Wildtyp-virus–neutralisierende Aktivität zu reduzieren vermag SARS-CoV-2-Infektiosität von 80% oder mehr (PRNT80) erkannt wurde und alle Teilnehmer, die mit dem geometrischen Mittel PRNT80 Antworten von 339.7 (95% CI, 184.0 zu 627.1) in der 25-μg Gruppe und 654.3 (95% CI, 460.1 auf 930.5) in der 100-μg Gruppe (Abbildung 2D)., Neutralisierende prnt80-mittelantworten Lagen im Allgemeinen bei oder über den Werten der drei in diesem Test getesteten rekonvaleszierenden Serumproben.

Innerhalb und zwischen den Werten aus bindungstests für S-2P und rezeptorbindungsdomäne und der neutralisierenden Aktivität, gemessen durch PsVNA und PRNT, wurde eine gute übereinstimmung festgestellt (Abb. S3 bis S7), die orthogonale Unterstützung für jeden assay bei der Charakterisierung der humoralen Reaktion durch mRNA-1273 induziert bietet. SARS-CoV-2-T-Zell-Reaktionen die 25-μg-und 100-μg-Dosen führten zu CD4-T-Zell-Reaktionen (Abb., S9 und S10), die bei der stimulation durch S-spezifische Peptid-pools stark zur expression von th1-Zytokinen (tumornekrosefaktor α >.

Interleukin 2 >. Interferon Î3), mit minimaler T-Zell-T-Zell - (Th2) cytokin-expression (interleukin 4 und interleukin 13) vorgespannt waren. CD8-T-Zell-Reaktionen auf S-2P wurden nach der zweiten Impfung in der 100-I¼g-dosisgruppe in niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (Abb.

S11).Patienten Abbildung 1. Abbildung 1. Einschreibung und Randomisierung., Von den 1107 Patienten, die auf Ihre EIGNUNG geprüft wurden, wurden 1063 randomisiert.

541 wurden der remdesivir-Gruppe und 522 der Placebogruppe zugeordnet (Abbildung 1). Von denen, die remdesivir erhielten, erhielten 531 Patienten (98,2%) die Behandlung wie zugewiesen. Bei 39 Patienten wurde die remdesivir-Behandlung vor dem 10.

Tag abgebrochen, weil ein unerwünschtes Ereignis oder ein ernstes unerwünschtes Ereignis außer dem Tod (36 Patienten) oder die Einwilligung des Patienten zurückgezogen wurde (13). Von denen, die placebo erhielten, erhielten 518 Patienten (99,2%) placebo als zugewiesen., 53 Patienten haben placebo vor dem 10.Tag wegen einer Nebenwirkung oder eines anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen als dem Tod (36 Patienten) abgesetzt, weil der patient die Einwilligung zurückgezogen hat (15) oder weil der patient für die Aufnahme in die Studie nicht in Frage kam (2). April 2020 hatten insgesamt 391 Patienten in der remdesivir-Gruppe und 340 in der Placebogruppe die Studie bis zum 29.

Acht Patienten, die remdesivir erhielten, und 9 Patienten, die placebo erhielten, beendeten Ihre Teilnahme an der Studie vor Tag 29., Es gab 132 Patienten in der remdesivir-Gruppe und 169 in der Placebogruppe, die sich nicht erholt hatten und den 29. Die analysepopulation umfasste 1059 Patienten, für die wir zumindest einige postbaseline-Daten zur Verfügung haben (538 in der remdesivir-Gruppe und 521 in der Placebogruppe). Vier der 1063 Patienten waren nicht in die primäre Analyse einbezogen, da zum Zeitpunkt des datenbankfrierens keine postbaseline-Daten verfügbar waren.

Tabelle 1. Tabelle 1. Demographische und Klinische Merkmale zu Beginn.

Das Durchschnittsalter der Patienten Betrug 58,9 Jahre und 64 Jahre.,3% waren Männlich (Tabelle 1). Auf der Grundlage der sich entwickelnden Epidemiologie von Covid-19 während der Studie wurden 79,8% der Patienten an Standorten in Nordamerika, 15,3% in Europa und 4,9% in Asien eingeschrieben (Tabelle S1). Insgesamt waren 53,2% der Patienten weiß, 20,6% waren schwarz, 12,6% waren Asiatisch und 13,6% wurden als andere oder nicht berichtete bezeichnet.

249 (23,4%) waren hispanisch oder Latino. Die meisten Patienten hatten entweder eine (27,0%) oder zwei oder mehr (52,1%) der vorgegebenen koexistierenden Bedingungen bei der Einschreibung, am häufigsten Hypertonie (49,6%), Adipositas (37,0%) und Typ-2-diabetes mellitus (29,7%)., Die Mediane Anzahl der Tage zwischen Symptombeginn und Randomisierung Betrug 9 (interquartilbereich, 6 bis 12). Neunhundertdreiundvierzig (88,7%) Patienten hatten eine schwere Erkrankung bei der Einschreibung gemäß der Definition im Ergänzenden Anhang.

272 (25,6%) Patienten erfüllten die Kriterien der Kategorie 7 auf der ordinalen Skala, 197 (18,5%) Kategorie 6, 421 (39,6%) Kategorie 5 und 127 (11,9%) Kategorie 4. Waren es 46 (4.3%) Patienten, die noch fehlenden ordinalskala Daten bei der Immatrikulation. Zwischen der remdesivir-Gruppe und der Placebogruppe wurden keine wesentlichen Ungleichgewichte in den basismerkmalen beobachtet.

Primäres Ergebnis Abbildung 2. Abbildung 2., Kaplan Meier Schätzt die Kumulative Erholung. Kumulative recovery-Schätzungen werden in der Gesamtbevölkerung (Panel A), bei Patienten mit einem baseline-score von 4 auf der ordinalskala (ohne Sauerstoffaufnahme.

Panel B), bei Patienten mit einem baseline-score von 5 (Sauerstoffaufnahme. Panel C), bei Patienten mit einem baseline-score von 6 (Sauerstoffversorgung mit hohem Fluss oder nichtinvasiver mechanischer Belüftung. Panel D) und bei Patienten mit einem baseline-score von 7 (mechanische Beatmung oder ECMO.

Panel E) angezeigt. Tabelle 2. Tabelle 2., Ergebnisse Insgesamt Und nach Punktzahl auf der Ordinalen Skala in der Intention-to-treat Bevölkerung.

Abbildung 3. Abbildung 3. Zeit zur Erholung Nach Untergruppe.

Die Breite der Konfidenzintervalle wurde nicht auf die multiplizität angepasst und kann daher nicht zur Ableitung von behandlungseffekten verwendet werden. Rasse und ethnische Gruppe wurden von den Patienten berichtet. Patienten in der remdesivir-Gruppe hatten eine kürzere Zeit zur Genesung als Patienten in der placebo-Gruppe (median, 11 Tage, im Vergleich zu 15 Tagen.

Rate ratio for recovery, 1,32. 95% confidence interval [CI], 1,12 bis 1,55;P<. 0.,001.

1059 Patienten (Abbildung 2 und Tabelle 2). Unter den Patienten mit einem baseline ordinal score von 5 (421 Patienten) Betrug das rate ratio for recovery 1,47 (95% CI, 1,17 bis 1,84). Bei Patienten mit einem baseline score von 4 (127 Patienten) und Patienten mit einem baseline score von 6 (197 Patienten) Betrug die rate ratio estimates for recovery 1,38 (95% CI, 0,94 bis 2,03) bzw.

1,20 (95% CI, 0,79 bis 1,81). Für diejenigen, die bei der Einschreibung mechanische Beatmung oder ECMO erhielten (baseline ordinal scores von 7. 272 Patienten), Betrug das rate ratio für die Genesung 0,95 (95% CI, 0,64 bis 1,42)., Ein Test der Wechselwirkung der Behandlung mit dem baseline score auf der ordinalskala war nicht signifikant.

Zur Bewertung des gesamteffekts (des prozentualen Anteils der Patienten in jeder ordinalen score-Kategorie zu baseline-Beginn) auf das primäre Ergebnis wurde eine Analyse durchgeführt, die den ordinalen baseline-score als schichtungsvariable anpasste. Diese angepasste Analyse ergab eine ähnliche Schätzung des behandlungseffekts (rate ratio for recovery, 1,31. 95% CI, 1,12 bis 1,54.

1017 Patienten). Tabelle S2 im Ergänzenden Anhang zeigt die Ergebnisse entsprechend der ausgangsschweregradschicht von leicht bis mittelschwer im Vergleich zu schwer., Patienten, die in den ersten 10 Tagen nach Beginn der Symptome einer Randomisierung unterzogen wurden, hatten ein rate ratio für die Genesung von 1,28 (95% CI, 1,05 bis 1,57. 664 Patienten), während Patienten, die mehr als 10 Tage nach Beginn der Symptome einer Randomisierung unterzogen wurden, ein rate ratio für die Genesung von 1,38 hatten (95% CI, 1,05 bis 1,81.

380 Patienten) (Abbildung 3). Die wichtigsten Sekundären Outcome Der Verschiedenheit der Verbesserung in der ordinal-Skala-score höher waren in der remdesivir Gruppe, bestimmt durch ein proportional-odds-Modell am 15. Tag besuchen, als in der placebo-Gruppe (odds ratio für die Verbesserung 1.50.

95% CI, 1.18 1.,91. P=0,001. 844 Patienten) (Tabelle 2 und Abb.

S5). Die Mortalität war in der remdesivir-Gruppe numerisch niedriger als in der Placebogruppe, aber der Unterschied war nicht signifikant (hazard ratio for death, 0,70. 95% CI, 0,47 bis 1,04.

1059 Patienten). Die Kaplan†" Meier Schätzungen der Mortalität von 14 Tagen waren 7,1% und 11,9% in der remdesivir und placebo-Gruppen, beziehungsweise (Tabelle 2). Die Kaplan–Meier Schätzungen der Sterblichkeit von 28 Tagen nicht gemeldet in dieser vorläufigen Analyse, angesichts der großen Zahl von Patienten, die noch Tag 29 Besuche., Eine Analyse mit Anpassung für den baseline ordinal score als schichtungsvariable ergab ein risikoverhältnis für den Tod von 0,74 (95% CI, 0,50 bis 1,10).

Sicherheit Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 114 Patienten (21,1%) in der remdesivir-Gruppe und 141 Patienten (27,0%) in der Placebogruppe auf (Tabelle S3). In der remdesivir-Gruppe (5,2% der Patienten) und in der Placebogruppe (8,0% der Patienten) gab es 28 schwerwiegende Nebenwirkungen von atemversagen., Akute respiratorische Insuffizienz, Hypotonie, virale Pneumonie und akute nierenverletzungen waren bei Patienten der placebo-Gruppe etwas häufiger. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet, wie die Ermittler vor Ort mitteilten.

Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen traten bei 156 Patienten (28,8%) in der remdesivir-Gruppe und 172 in der Placebogruppe (33,0%) auf (Tabelle S4). Die häufigsten Nebenwirkungen in der remdesivir-Gruppe waren Anämie oder vermindertes Hämoglobin (43 Ereignisse [7,9%] im Vergleich zu 47 [9).,0%] in der Placebogruppe). Akute nierenverletzung, verminderte geschätzte glomeruläre Filtrationsrate oder Kreatinin-clearance oder erhöhte Kreatinin-Blutwerte (40 Ereignisse [7,4%] im Vergleich zu 38 [7,3%]).

Pyrexie (27 Ereignisse [5,0%] im Vergleich zu 17 [3,3%]). Hyperglykämie oder erhöhter Blutzuckerspiegel (22 Ereignisse [4,1%] im Vergleich zu 17 [3,3%]). Erhöhte aminotransferase-Spiegel einschließlich Alaninaminotransferase, Aspartat Aminotransferase oder beides (22 Ereignisse [4.1%], verglichen mit 31 [5.9%])., Andernfalls wurde festgestellt, dass sich die Inzidenz unerwünschter Ereignisse zwischen der remdesivir-Gruppe und der Placebogruppe nicht signifikant unterscheidet.Bekanntgegeben auf Mai 15, Betrieb Warp-Geschwindigkeit (OWS) — eine Partnerschaft, von der Abteilung von Gesundheit und Human Services (HHS), das Department of Defense (DOD) und dem privaten Sektor — bezweckt die Beschleunigung der Kontrolle der Covid-19-Pandemie durch die Förderung der Entwicklung, der Herstellung und Verteilung von Impfstoffen, Therapeutika und Diagnostika., OWS unterstützt vielversprechende Kandidaten und ermöglicht die zügige, parallele Durchführung der notwendigen Schritte zur Zulassung oder Zulassung sicherer Produkte durch die Food and Drug Administration (FDA).Die Partnerschaft wuchs aus einem anerkannten Bedürfnis heraus, die ART und Weise, wie die US-Regierung typischerweise die Produktentwicklung und den impfstoffvertrieb unterstützt, grundlegend zu restrukturieren.

Die initiative ging von einem “stretch goal†⠀ â € " aus, das zunächst unmöglich schien, aber zunehmend erreichbar wird.,Das Konzept einer integrierten Struktur für Covid-19 Gegenmaßnahme Forschung und Entwicklung in der US-Regierung basierte auf Erfahrungen, die mit Zika und Zika Leadership Group, geführt von der National Institutes of Health (NIH) und dem stellvertretenden Sekretär für Bereitschaft und Antwort (ASPR). Einer von uns (M. S.) dient als OWS chief advisor., Wir nutzen die expertise des NIH, der ASPR, der Center for Disease Control and Prevention (CDC), der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) und des DOD, einschließlich des Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense Advanced Research Projects Agency.

OWS hat Experten in allen kritischen Aspekten der medizinischen Gegenmaßnahme Forschung, Entwicklung, Herstellung und Vertrieb engagiert, um in enger Abstimmung zu arbeiten.,Die initiative hat sich ehrgeizige Ziele gesetzt. Zehn Millionen Dosen eines SARS-CoV-2-Impfstoffs — mit nachweisbarer Sicherheit und Wirksamkeit zu liefern, und von der FDA zugelassen oder zugelassen für den Einsatz in der US-Bevölkerung — ab Ende 2020 und haben so viele wie 300 Millionen Dosen solcher Impfstoffe zur Verfügung und bis Mitte 2021 eingesetzt. Das Tempo und der Umfang einer solchen impfstoffanstrengung sind beispiellos., Obwohl vorklinische Daten vor dem Ausbruch Vorlagen, war jedoch ein Zeitraum von 12 Monaten erforderlich, um von phase-1-erststudien am Menschen bis zu Phase-3-wirksamkeitsstudien voranzutreiben.

OWS will diesen Zeitrahmen noch weiter komprimieren. SARS-CoV-2 Impfstoffentwicklung begann im Januar, phase 1 klinische Studien im März und die erste phase 3 Studien im Juli., Unsere Ziele basieren auf Fortschritten in der Technologie der impfplattform, verbessertem Verständnis des sicheren und wirksamen impfstoffdesigns und ähnlichkeiten zwischen den SARS-CoV-1-und SARS-CoV-2-krankheitsmechanismen.OWS Rolle ist es, die Unternehmen zu ermöglichen, zu beschleunigen, zu harmonisieren und zu beraten, die ausgewählten Impfstoffe zu entwickeln. OWS nutzt die volle Kapazität der US-Regierung, um sicherzustellen, dass keine technischen, logistischen oder finanziellen Hürden die Entwicklung oder den Einsatz von Impfstoffen behindern.,OWS ausgewählte Impfstoffkandidaten auf der Grundlage von vier Kriterien.

Wir verlangten von den Kandidaten robuste präklinische Daten oder frühe klinische Studiendaten, die Ihr Potenzial für klinische Sicherheit und Wirksamkeit unterstützen. Die Kandidaten mussten das Potenzial haben, mit unserer beschleunigten Unterstützung große Phase-3-feldwirksamkeitsstudien in diesem Sommer oder Herbst (Juli bis November 2020) einzuleiten und unter der Annahme, dass das virus weiterhin aktiv übertragen wird, bis Ende 2020 oder im ersten Halbjahr 2021 wirksamkeitsergebnisse zu liefern., Die Kandidaten mussten auf impfstoffplattformtechnologien basieren, die eine schnelle und effektive Herstellung ermöglichten, und Ihre Entwickler mussten die industrielle prozessskalierbarkeit, Ausbeute und Konsistenz demonstrieren, die notwendig waren, um bis Mitte 2021 mehr als 100 Millionen Dosen zuverlässig zu produzieren., Schließlich mussten die Kandidaten eine von vier Technologien der impfstoffplattform nutzen, von denen wir glauben, dass Sie am ehesten einen sicheren und wirksamen Impfstoff gegen Covid-19 liefern. Die mRNA-Plattform, die Replikationsfehler-live-vector-Plattform, die rekombinante-subunit-adjuvante proteinplattform oder die abgeschwächte replizierende live-vector-Plattform.OWS ' s Strategie beruht auf ein paar Schlüsselprinzipien.

Zunächst wollten wir ein vielfältiges Projektportfolio aufbauen, das zwei Impfstoffkandidaten umfasst, die auf jeder der vier Plattformtechnologien basieren., Eine solche Diversifizierung mindert das Risiko eines Versagens aufgrund von Sicherheits -, Wirksamkeits -, Herstellungs-oder terminfaktoren in der Industrie und kann die Auswahl der besten impfstoffplattform für jede Subpopulation ermöglichen, die gefährdet ist, Covid-19 zu kontrahieren oder zu übertragen, einschließlich älterer Erwachsener, Front-und essentieller Arbeitnehmer, junger Erwachsener und pädiatrischer Bevölkerungsgruppen. Darüber hinaus erhöht die parallele Weiterentwicklung von acht Impfstoffen die Chancen, im ersten Halbjahr 2021 300 Millionen Dosen zu liefern.Zweitens müssen wir die Entwicklung von Impfprogrammen beschleunigen, ohne die Sicherheit, Wirksamkeit oder Produktqualität zu beeinträchtigen., Klinische Entwicklung, Prozessentwicklung und Fertigung scale-up kann wesentlich beschleunigt werden, indem alle Ströme laufen, voll Ressourcen, parallel. Dies erfordert im Vergleich zum konventionellen sequentiellen Entwicklungsansatz ein erhebliches finanzielles Risiko.

OWS maximiert die Größe von phase-3-Studien (je 30.000 bis 50.000 Teilnehmer) und optimiert die Lage vor Ort, indem tägliche epidemiologische und krankheitsprognosemodelle konsultiert werden, um den schnellsten Weg zu einer wirksamkeitsanzeige zu gewährleisten. Solche großen Studien erhöhen auch die Sicherheitsdaten für jeden kandidatenimpfstoff.,Mit hohen Investitionen im Vorfeld können Unternehmen klinische Operationen und standortvorbereitung für diese Phase-3-wirksamkeitsstudien durchführen, auch wenn Sie Ihre Investigative New Drug application (IND) für Ihre phase-1-Studien Einreichen., Um geeignete Vergleiche zwischen den Impfstoffkandidaten zu ermöglichen und die impfstoffverwendung nach Zulassung durch die FDA zu optimieren, wurden die phase-3-testendpunkte und-assay-Auswertungen in Zusammenarbeit mit dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), dem Coronavirus Prevention Network, OWS und den sponsorenunternehmen harmonisiert.Schließlich unterstützt OWS die Unternehmen finanziell und technisch bei der Prozessentwicklung und Skalierung Ihrer Herstellung, während sich Ihre Impfstoffe in präklinischen oder sehr frühen klinischen Stadien befinden., Um sicherzustellen, dass industrielle Prozesse eingestellt, ausgeführt und für die FDA-Inspektion validiert werden, wenn phase-3-Studien zu Ende gehen, unterstützt OWS auch den Bau oder die Sanierung von Anlagen, die Ausstattung, die Einstellung und Schulung von Mitarbeitern, Rohstoffbeschaffung, Technologietransfer und-Validierung, die Verarbeitung von Massenprodukten zu Fläschchen und den Erwerb von reichlich Fläschchen, Spritzen und Nadeln für jeden impfkandidaten. Unser Ziel ist es, gehortet, auf OWS’s Kosten, ein paar zig Millionen Dosen Impfstoff könnten, werden schnell bereitgestellt, sobald die FDA-Zulassung erhalten wird.,Diese Strategie zielt darauf ab, die Entwicklung von Impfstoffen zu beschleunigen, ohne die kritischen Schritte einzuschränken, die durch solide wissenschaftliche und regulatorische standards erforderlich sind.

Die FDA hat vor kurzem Richtlinien und standards neu herausgegeben, die verwendet werden, um jeden Impfstoff für Eine Biologics License Application (BLA) zu bewerten. Alternativ könnte die Agentur beschließen, vor Abschluss aller BLA-Verfahren eine Dringlichkeitsgenehmigung für die Verabreichung von Impfstoffen zu erteilen.,Von den acht Impfstoffen im portfolio von OWS Wurden sechs angekündigt und Partnerschaften mit den Unternehmen Moderna und Pfizer/BioNTech (beide mRNA), AstraZeneca und Janssen (beide Replikationsfehler live-vector) sowie Novavax und Sanofi/GSK (beide rekombinant-subunit-adjuvanted protein) abgeschlossen. Diese Kandidaten decken drei der vier Plattformtechnologien ab und befinden sich derzeit in klinischen Studien.

Die restlichen beiden Kandidaten werden demnächst vor Gericht erscheinen.,Moderna entwickelte seinen RNA-Impfstoff in Zusammenarbeit mit dem NIAID, begann seine phase-1-Studie im März, veröffentlichte kürzlich ermutigende Sicherheits-und immunogenitätsdaten 1 und trat am 27. Pfizer und BioNTech’s RNA vaccine produzierten ebenfalls ermutigende phase-1-ergebnisse2 und begannen Ihre phase-3-Studie am 27. Der von AstraZeneca und der Oxford University entwickelte chadox-replikationsdefekte lebendvektorimpfstoff befindet sich in phase-3-Studien in Großbritannien, Brasilien und Südafrika.,3 der Janssen Ad26 Covid-19 Replikationsfehler-lebendvektorimpfstoff hat in nichtmenschlichen primatenmodellen einen hervorragenden Schutz gezeigt und seine US-phase-1-Studie am 27.

Novavax hat eine phase-1-Studie mit seinem rekombinant-subunit-adjuvanten proteinimpfstoff in Australien abgeschlossen und sollte bis Ende September in phase-3-Studien in den USA eintreten.4 Sanofi/GSK ist der Abschluss der präklinischen Entwicklung Schritte und Pläne zu beginnen, eine phase-1-Studie Anfang September und werden auch in phase 3 durch year’s Ende.,5auf der prozessentwicklungsfront werden die RNA-Impfstoffe bereits im Maßstab hergestellt. Die anderen Kandidaten sind in Ihrer scale-up-Entwicklung weit Fortgeschritten und Produktionsstätten werden renoviert.Während Entwicklung und Herstellung gehen, die hhs–DOD Partnerschaft legt den Grundstein Für impfstoffverteilung, subpopulation Priorisierung, Finanzierung und Logistische Unterstützung. Wir arbeiten mit bioethikern und Experten aus dem NIH, der CDC, BARDA und den Centers for Medicare und Medicaid Services zusammen, um diese kritischen Fragen anzugehen., Wir werden Empfehlungen des beratenden Ausschusses für Impfpraktiken des CDC erhalten, und wir arbeiten daran, sicherzustellen, dass die am stärksten gefährdeten und gefährdeten Personen Impfdosen erhalten, sobald Sie bereit sind.

Die Priorisierung hängt auch von der relativen Leistung jedes Impfstoffs und seiner EIGNUNG für bestimmte Populationen ab. Da einige Technologien frühere Daten über die Sicherheit beim Menschen nur begrenzt enthalten, wird die langfristige Sicherheit dieser Impfstoffe anhand von Pharmakovigilanz-überwachungsstrategien sorgfältig beurteilt.,Kein wissenschaftliches Unternehmen konnte bis Januar 2021 den Erfolg garantieren, aber die strategischen Entscheidungen und Entscheidungen, die wir getroffen haben, die Unterstützung der Regierung und die bisherigen Leistungen machen uns optimistisch, dass wir in diesem beispiellosen Unterfangen erfolgreich sein werden.Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durch,um die postexpositionsprophylaxe mit hydroxychloroquin nach der Exposition gegenüber Covid-19.12 zu bewerten., Die Teilnehmer kannten die Exposition (nach teilnehmerbericht) einer Person mit laborbestätigtem Covid-19, sei es als haushaltskontakt, als gesundheitsarbeiter oder als person mit anderer berufsbedingter Exposition. März 2020 mit einer Meldeschwelle für die Zulassung innerhalb von 3 Tagen nach der Exposition.

Ziel war es, vor der medianen Inkubationszeit von 5 bis 6 Tagen einzugreifen., Aufgrund des begrenzten Zugangs zu prompten Tests konnten Mediziner zunächst auf der Grundlage einer mutmaßlichen hochrisikoexposition gegenüber Patienten mit anhängigen tests eingeschrieben werden. Am 23.März wurde jedoch die Berechtigung für die Exposition gegenüber einer Person mit einem positiven polymerase-chain-reaction (PCR)-assay für SARS-CoV-2 geändert, wobei sich das berechtigungsfenster innerhalb von 4 Tagen nach der Exposition verlängerte. Diese Studie wurde von der institutional review board an der University of Minnesota genehmigt und unter einer Food and Drug Administration Investigational New Drug application durchgeführt., In Kanada wurde die Studie von Health Canada genehmigt.

Ethik-Zulassungen wurden vom Forschungsinstitut des McGill University Health Centre, der University of Manitoba und der University of Alberta erhalten. Teilnehmer Wir schlossen Teilnehmer ein, die eine haushaltsbedingte oder berufliche Exposition gegenüber einer Person mit bestätigtem Covid-19 in einer Entfernung von weniger als 10 ft für mehr als 10 Minuten hatten, während Sie weder eine Gesichtsmaske noch ein Augenschild trugen (hochrisikoexposition) oder eine Gesichtsmaske trugen, aber kein Augenschild trugen (mittelrisikoexposition)., Teilnehmer wurden ausgeschlossen, wenn Sie jünger als 18 Jahre alt waren, ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder andere Ausschlusskriterien erfüllten (siehe Zusatzanhang, erhältlich mit dem vollständigen text dieses Artikels unter NEJM.org). Personen mit Symptomen einer Covid-19-Infektion oder einer PCR-erprobten SARS-CoV-2-Infektion wurden von dieser präventionsstudie ausgeschlossen, wurden aber zur Behandlung einer frühen Infektion separat in eine begleitende klinische Studie aufgenommen.

Einstellung Einstellung durchgeführt wurde, vor allem mit der Nutzung von social-media-Reichweite als auch die traditionellen Medien-Plattformen., Die Teilnehmer wurden Bundesweit in den Vereinigten Staaten und in den Kanadischen Provinzen Quebec, Manitoba und Alberta eingeschrieben. Teilnehmer meldeten sich über eine sichere internetbasierte Umfrage mit dem Research Electronic Data Capture (REDCap) system an.13 Nachdem die Teilnehmer das einwilligungsformular gelesen hatten, wurde deren Inhalt bewertet. Die Teilnehmer stellten eine Digital erfasste Unterschrift zur Angabe der Einwilligung zur Verfügung.

Wir schickten follow-up-e-mail-Umfragen an den Tagen 1, 5, 10, und 14. Eine Umfrage bei 4 bis 6 Wochen fragte, über alle follow-up-Tests, Krankheit oder Krankenhausaufenthalte., Teilnehmer, die nicht auf folgebefragungen reagierten, erhielten SMS, E-mails, Telefonate oder eine Kombination davon, um Ihre Ergebnisse zu ermitteln. Wenn diese Methoden erfolglos waren, die für Notfälle zur Verfügung gestellt, indem die Teilnehmer kontaktiert, um zu bestimmen, die participant’s Krankheit und vital-status.

Als alle Kommunikationsmethoden erschöpft waren, wurden Internetrecherchen nach Traueranzeigen durchgeführt, um den vitalstatus zu ermitteln. Interventionen Randomisierung trat in forschungsapotheken in Minneapolis und Montreal., Die versuchsstatistiker erzeugten eine permuted-block-randomisierungssequenz mit unterschiedlich großen Blöcken von 2, 4 oder 8, mit Schichtung nach Land. Ein forschender Apotheker hat die Teilnehmer sequenziell zugeordnet.

Die Aufträge wurden den Ermittlern und Teilnehmern verborgen. Nur Apotheken hatten Zugang zur randomisierungssequenz. Hydroxychloroquinsulfat oder placebo wurde abgegeben und über Nacht an Teilnehmer per handelskurier versendet., Das Dosierungsschema für hydroxychloroquin Betrug 800 mg (4 Tabletten) einmal, dann 600 mg (3 Tabletten) 6 bis 8 Stunden später, dann 600 mg (3 Tabletten) täglich für 4 weitere Tage für einen gesamtkurs von 5 Tagen (19 Tabletten insgesamt).

Wenn die Teilnehmer Magen-Darm-Störungen hatten, wurde Ihnen geraten, die tägliche Dosis in zwei oder drei Dosen zu teilen. Wir wählten dieses hydroxychloroquin-Dosierungsschema auf der Grundlage pharmakokinetischer Simulationen, um 14 Tage lang Plasmakonzentrationen oberhalb der SARS-CoV-2 in vitro-halbmaximalen wirksamen Konzentration zu erreichen.,14 Placebo-Folat-Tabletten, die den hydroxychloroquin-Tabletten ähnlich waren, wurden als identisches Regime für die Kontrollgruppe verschrieben. Rising Pharmaceuticals lieferte eine Spende von hydroxychloroquine, und einige hydroxychloroquine wurde gekauft.

Ergebnisse Der primäre Endpunkt war vorbezeichneten als symptomatische Krankheit, bestätigt durch ein positives molekularen assay oder, wenn die Tests nicht verfügbar war, Covid-19–Symptome. Wir gingen davon aus, dass Mediziner Zugang zu Covid-19-Tests hätten, wenn Sie symptomatisch wären. Der Zugang zu Tests war jedoch während der gesamten Probezeit begrenzt., Covid-19–Symptome wurden basierend auf den US-Rat für Staats-und Territoriale Epidemiologen Kriterien für bestätigte Fälle (Positivität für SARS-Cov-2 PCR-assay), der wahrscheinlichen Fälle (das Vorhandensein von Husten, Atemnot oder Schwierigkeiten beim atmen, oder das Vorhandensein von zwei oder mehr Symptome von Fieber, Schüttelfrost, rigor, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, und neue Geruchs-und Geschmack-Störungen), und der möglichen Fälle (die Anwesenheit von einem oder mehr kompatibel Symptome, die könnte auch Durchfall).15 Teilnehmer hatten sich angemeldet, 15 pro studienberechtigtem., Vier Infektionskrankheiten ärzte, die nicht über die Studie-Gruppe Aufgaben waren überprüft symptomatische Teilnehmer einen Konsens darüber zu generieren, ob Ihr Zustand die Falldefinition erfüllt.,15 Sekundäre Ergebnisse umfassten die Inzidenz von Hospitalisierung für Covid-19 oder Tod, die Inzidenz von PCR-bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die Inzidenz von Covid-19-Symptome, die Inzidenz des Abbruchs der Studie intervention aufgrund einer Ursache und die schwere der Symptome (falls vorhanden) an den Tagen 5 und 14 nach einer visuellen analogskala (Noten reichten von 0 [keine Symptome] bis 10 [schwere Symptome]).

Daten zu Nebenwirkungen wurden auch mit gezielter Befragung nach gemeinsamen Nebenwirkungen zusammen mit offenem freiem text gesammelt. Outcome-Daten gemessen wurden, innerhalb von 14 Tagen nach dem Probe-Einschreibung., Outcome-Daten, einschließlich PCR-Test-Ergebnisse, möglich Covid-19–Symptome, die Einhaltung der trial intervention, Nebenwirkungen und Krankenhausaufenthalte wurden alle gesammelten Teilnehmer-Bericht. Details der Prufung sind in das Protokoll und statistischer Analyse-plan, verfügbar unter NEJM.org.

Sample-Größe, die Wir erwartet, dass die Krankheit kompatibel mit Covid-19 entwickeln würde, in 10% der enge Kontakte ausgesetzt Covid-19.9 Mit Fisher’s exakte Methode, die mit einem 50% relativer Effekt Größe zu reduzieren, neue symptomatische Infektionen, ein zweiseitiges alpha von 0.,Wir schätzten, dass 621 Personen in jeder Gruppe eingeschrieben sein müssten. Mit einer pragmatischen, internetbasierten, self-referral recruitment Strategie Planten wir eine 20% ige Zermürbung durch Erhöhung der Stichprobengröße auf 750 Teilnehmer pro Gruppe. Wir haben a priori festgelegt, dass Teilnehmer, die bereits am ersten Tag symptomatisch waren, bevor Sie hydroxychloroquine oder placebo erhielten, von der Prophylaxe-Studie ausgeschlossen würden und stattdessen separat in die begleitende symptomatische Behandlungsstudie aufgenommen würden., Da die Schätzungen für beide Vorfälle nach einer Exposition und einem follow-up-Verlust Anfang März 2020 relativ unbekannt waren9, legte das Protokoll bei der zweiten Zwischenanalyse eine Stichprobengröße vor.

Diese reestimation, bei der die Inzidenz von Neuinfektionen in der Placebogruppe und der beobachtete Prozentsatz der Teilnehmer, die an follow-up verloren gingen, verwendet wurden, zielte darauf ab, eine wirkungsgröße von 50% bei neuen symptomatischen Infektionen zu ermitteln., Interimsanalysen Ein unabhängiges Daten - und sicherheitsüberwachungsgremium überprüfte die Daten extern, nachdem 25% und 50% der Teilnehmer 14 Tage follow-up absolviert hatten. Die Daten-und Sicherheitsüberwachung wurde mit einer LAN-Demet-Funktion ausgestattet, die die Grenzen Für das primäre Ergebnis abgrenzt. Eine bedingte Leistungsanalyse wurde bei der zweiten und Dritten interimsanalyse mit der option des frühen Stoppens für Sinnlosigkeit durchgeführt., April 2020 wurde die Stichprobengröße auf 956 Teilnehmer reduziert, die anhand der höher als erwarteten ereignisrate von Infektionen in der Kontrollgruppe mit 90% Leistung bewertet werden konnten.

Bei der Dritten Zwischenanalyse am 6. Mai wurde der Prozess aufgrund einer bedingten macht von weniger als 1% eingestellt, da er für zwecklos erachtet wurde. Statistische Analyse wir haben die Inzidenz Von covid-19 Krankheit am Tag 14 mit Fisher’s exakten test bewertet.

Sekundäre Ergebnisse in Bezug auf den Prozentsatz der Patienten wurden auch im Vergleich mit Fisher’s exakten test., Unter den Teilnehmern, bei denen incident illness kompatibel mit Covid-19 entwickelt, fassten wir die symptom severity score an Tag 14 mit dem median und interquartile Bereich und bewerteten die Verteilungen mit einem Kruskal–Wallis test. Wir führten alle Analysen mit SAS software, version 9.4 (SAS Institute), nach dem intention-to-treat-Prinzip, mit zweiseitigen Typ I Fehler mit einem alpha von 0,05. Für Teilnehmer mit fehlenden Ergebnisdaten führten wir eine Sensitivitätsanalyse durch, deren Ergebnisse ausgeschlossen oder als Ereignis aufgenommen wurden., Untergruppen, die a priori angegeben wurden, umfassten Art des Kontakts (Haushalt vs.

Gesundheitswesen), Tage ab Exposition gegenüber Einschreibung, Alter und Geschlecht.Studie Design and Oversight die RECOVERY-Studie wurde entwickelt, um die Auswirkungen potenzieller Behandlungen bei Patienten zu bewerten, die mit Covid-19 bei 176 Nationalen Gesundheitsorganisationen im Vereinigten Königreich hospitalisiert wurden und vom National Institute for Health Research Clinical Research Network unterstützt wurden. (Einzelheiten zu diesem Versuch finden Sie im Ergänzenden Anhang, der mit dem vollständigen Wortlaut dieses Artikels unter NEJM.org.,) Die Studie wird vom Nuffield Department of Population Health der University of Oxford, dem trial sponsor, koordiniert. Obwohl die Randomisierung von Patienten mit Dexamethason, hydroxychloroquin oder lopinavir–ritonavir jetzt gestoppt wurde, setzt die Studie die Randomisierung an Gruppen, die azithromycin, tocilizumab oder rekonvalesziertes plasma erhalten., Hospitalisierte Patienten waren für die Studie zugelassen, wenn Sie eine klinisch vermutete oder im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion hatten und keine Anamnese, die nach Meinung des behandelnden Arztes Patienten ein erhebliches Risiko darstellen könnte, wenn Sie an der Studie teilnehmen sollten.

Anfangs war die Rekrutierung auf Patienten beschränkt, die mindestens 18 Jahre alt waren, aber die Altersgrenze wurde ab dem 9.Mai 2020 aufgehoben. Schwangere oder stillende Frauen waren berechtigt. Die schriftliche Zustimmung wurde von allen Patienten oder von einem gesetzlichen Vertreter eingeholt, wenn Sie keine Einwilligung erteilen konnten., Die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Good Clinical Practice guidelines der International Conference on Harmonization durchgeführt und von der britischen arzneimittelaufsichtsbehörde Und dem Cambridge East Research Ethics Committee genehmigt.

Das Protokoll mit seinem statistischen analyseplan ist verfügbar unter NEJM.org und auf der testwebsite unter www.recoverytrial.net. Die ursprüngliche Version des Manuskripts wurde von den ersten und letzten Autoren verfasst, vom writing committee entwickelt und von allen Mitgliedern des trial steering committee genehmigt., Die Geldgeber hatten keine Rolle bei der Analyse der Daten, bei der Erstellung oder Genehmigung des Manuskripts oder bei der Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung vorzulegen. Die ersten und letzten Mitglieder des schreibausschusses bürgen für die Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten sowie für die treue des Versuchs zum Protokoll und statistischen analyseplan., Randomisierung wir sammelten Basisdaten anhand eines Webbasierten fallberichtsformulars, das demografische Daten, das Niveau der Atemunterstützung, große nebeneinander existierende Krankheiten, die EIGNUNG der versuchsbehandlung für einen bestimmten Patienten und die Verfügbarkeit der Behandlung am versuchsort umfasste.

Randomisierung wurde mit der Verwendung eines Webbasierten Systems mit Verschleierung der trial-group-Zuweisung durchgeführt., Bei berechtigten und zustimmenden Patienten wurde im Verhältnis 2:1 entweder der übliche Standard der alleinversorgung oder der übliche Standard der Versorgung plus orales oder intravenöses Dexamethason (in einer Dosis von 6 mg einmal täglich) für bis zu 10 Tage (oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, wenn früher) oder eine der anderen geeigneten und verfügbaren Behandlungen, die in der Studie bewertet wurden, erhalten. Bei einigen Patienten war Dexamethason zum Zeitpunkt der Einschreibung im Krankenhaus nicht verfügbar oder wurde vom leitenden Arzt als definitiv indiziert oder definitiv kontraindiziert angesehen., Diese Patienten waren vom Eintritt in den randomisierten Vergleich zwischen Dexamethason und der üblichen Pflege ausgeschlossen und daher in diesem Bericht nicht enthalten. Die zufällig zugewiesene Behandlung wurde vom behandelnden Arzt verschrieben.

Patienten und lokale Mitarbeiter der Studie waren sich der zugewiesenen Behandlungen bewusst. Verfahren ein einziges Online-follow-up-Formular sollte ausgefüllt werden, wenn die Patienten entlassen wurden oder gestorben waren oder 28 Tage nach der Randomisierung, je nachdem, was zuerst auftrat., Es wurden Informationen über die patienten’ - Einhaltung der zugewiesenen Behandlung, den Erhalt anderer studienbehandlungen, die Dauer der Aufnahme, den Erhalt der Atemunterstützung (mit Dauer und Art), den Erhalt der nierenunterstützung und den vitalstatus (einschließlich der Todesursache) aufgezeichnet. Darüber hinaus erhielten wir routinemäßige Gesundheits-und registerdaten, einschließlich Informationen über den vitalstatus (mit Datum und Todesursache), Entlassung aus dem Krankenhaus sowie Atem-und nierentherapie., Endpunkte Der primäre Endpunkt war gesamtmortalität innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung.

Weitere Analysen angegeben wurden, bei 6 Monaten. Sekundäre Ergebnisse waren die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung keine invasive mechanische Beatmung erhielten, der spätere Empfang invasiver mechanischer Beatmung (einschließlich extrakorporaler membranoxygenierung) oder des Todes., Weitere VORGEGEBENE klinische Ergebnisse waren ursachenspezifische Mortalität, Erhalt der Nieren Hämodialyse oder Hämofiltration, große Herzrhythmusstörungen (in einer Untergruppe erfasst) und Erhalt und Dauer der Beatmung. Statistische Analyse wie im Protokoll angegeben, konnten geeignete Stichprobengrößen nicht geschätzt werden, wenn die Studie zu Beginn der covid-19-Pandemie geplant war., Im Verlauf der Studie stellte der Lenkungsausschuss der Studie, dessen Mitglieder die Ergebnisse der studienvergleiche nicht kannten, fest, dass bei einer 28-Tage-Mortalität von 20% die Einschreibung von mindestens 2000 Patienten in die Dexamethason-Gruppe und 4000 in die übliche betreuungsgruppe eine Leistung von mindestens 90% bei einem beidseitigen P-Wert von 0,01 liefern würde, um eine klinisch relevante proportionale Reduktion von 20% (eine absolute Differenz von 4 Prozentpunkten) zwischen den beiden Gruppen zu erkennen., Daher Schloss der Lenkungsausschuss am 8.

Juni 2020 die Rekrutierung für die Dexamethason-Gruppe ab, da die Einschreibung 2000 Patienten überschritten hatte. Für das primäre Ergebnis der 28-Tage-Mortalität wurde das hazard ratio aus Cox-regression verwendet, um das mortalitätsverhältnis zu schätzen. Von den wenigen Patienten (0,1%), die zum Zeitpunkt der datenabschaltung am 6.Juli 2020 28 Tage lang nicht beobachtet worden waren, wurden die Daten entweder an diesem Tag oder an Tag 29 zensiert, wenn der patient bereits entlassen worden war., Das heißt, in Ermangelung gegenteiliger Informationen wurden diese Patienten angenommen, 28 Tage lang überlebt zu haben.

Kaplan–Meier-survival-Kurven wurden konstruiert, um zu zeigen, kumulative Mortalität über die 28-Tage-Frist. Cox-regression wurde verwendet, um das sekundäre Ergebnis der Krankenhausentlassung innerhalb von 28 Tagen zu analysieren., Für das VORGEGEBENE zusammengesetzte sekundäre Ergebnis der invasiven mechanischen Beatmung oder des Todes innerhalb von 28 Tagen (bei Patienten, die keine invasive mechanische Beatmung bei Randomisierung erhielten) war das genaue Datum der invasiven mechanischen Beatmung nicht verfügbar. Tabelle 1.

Tabelle 1. Merkmale Der Patienten an der Basislinie, Je nach Behandlungszuweisung und Niveau der Atemunterstützung. Durch das Glücksspiel in der unstratifizierten Randomisierung Betrug das Durchschnittsalter 1.,1 Jahre älter bei Patienten in der Dexamethason-Gruppe als bei Patienten in der üblichen pflegegruppe (Tabelle 1).

Um diesem Ungleichgewicht in einem wichtigen prognostischen Faktor Rechnung zu tragen, wurden die Schätzungen der rate ratios für das basisalter in drei Kategorien angepasst (<70 Jahre, 70 bis 79 Jahre und ⥠¥ 80 Jahre). Diese Anpassung wurde in der ersten Fassung des statistischen analyseplans nicht spezifiziert, sondern Hinzugefügt, sobald das Ungleichgewicht im Alter offensichtlich wurde. Ergebnisse ohne altersanpassung (entsprechend der ersten Fassung des analyseplans) sind im Ergänzenden Anhang enthalten., Vorgegebenen Analysen der primären Endpunkte durchgeführt wurden, in fünf Untergruppen, definiert durch Merkmale, die bei der Randomisierung.

Alter, Geschlecht, Grad der Unterstützung der Atmung, Tage seit Symptombeginn, und prognostizierte 28-Tage-Mortalität Risiko. (Eine weitere VORGEGEBENE untergruppenanalyse bezüglich race wird nach Abschluss der Datenerhebung durchgeführt.) In vorgegebenen Untergruppen, die wir geschätzten rate ratios (oder Risiko-Kennzahlen in einigen Analysen) und deren Konfidenzintervalle mit REGRESSIONSMODELLE, die einen Begriff Interaktion zwischen der Behandlung Zuweisung und die Untergruppe von Interesse., Chi-Quadrat-tests für linearen trend in der Untergruppe-spezifische log-Schätzungen wurden dann in übereinstimmung mit dem vorgegebenen plan durchgeführt. Alle P-Werte sind zweiseitig und werden ohne Anpassung für mehrere Tests angezeigt.

Alle Analysen wurden nach dem intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Die vollständige Datenbank wird vom trial team gehalten, das die Daten von trial sites gesammelt und die Analysen an der Nuffield Department of Population Health, University of Oxford durchgeführt hat..

Avelox reaktion

ATLANTA, GA – Windsor Over Peachtree †" mit Sitz in Atlanta, Georgia – hat $1.153 in zurück Löhne an einen Mitarbeiter avelox reaktion gezahlt, nachdem die eigentumswohnungsgesellschaft fälschlicherweise Notfall bezahlten Krankenurlaub an den Mitarbeiter verweigert, der nicht in der Lage war zu arbeiten, während für ein Kind kümmern, wenn die family’s Tagesstätte wegen der Coronavirus-Pandemie geschlossen.Das US Department of Labor’s Lohn-und Stundenabteilung (WHD) festgestellt, dass Windsor Über Peachtree die Bestimmungen des Families First Coronavirus Response Act verletzt (FFCRA) durch den bezahlten Krankenurlaub zu verweigern., Nachdem WHD den Arbeitgeber kontaktiert hatte, stimmten Sie zu, den Lohn zurückzuzahlen und die FFCRA’s Anforderungen in Zukunft zu erfüllen. “das US-Arbeitsministerium schützt die amerikanische Belegschaft während der Coronavirus-Pandemie, indem es sicherstellt, dass die Arbeitgeber mit allen Anforderungen des Familien First Coronavirus Response Act entsprechen, †œ sagte Lohn und Stunde Regional Administrator Juan Coria in Atlanta, Georgia., â € œWith Schulen auf hybrid-Zeitpläne arbeiten, und der Zugang zur Tagespflege immer noch eine Herausforderung für viele Eltern, ermutigen wir die Arbeitgeber, die Vielzahl von Werkzeugen zu nutzen, die wir für Sie bieten vollständig Ihre Rechte und Pflichten nach diesem neuen Gesetz zu verstehen. Jeder mit Fragen kann uns direkt anrufen, um mit einem ausgebildeten Fachmann zu sprechen, um Antworten zu erhalten.die FFCRA hilft den USA, bekämpfen und besiegen Sie die Auswirkungen des coronavirus am Arbeitsplatz, indem Sie amerikanischen Unternehmen mit weniger als 500 Mitarbeitern Steuergutschriften gewähren, um den Mitarbeitern bezahlten Urlaub für die eigenen Gesundheitsbedürfnisse des Mitarbeiters zu gewähren oder um Familienmitglieder avelox reaktion zu versorgen. Bitte besuchen Sie WHD’s “Quick Vorteile Tips” für Informationen darüber, wie viel Urlaub Arbeitnehmer qualifizieren können zu verwenden, und die Löhne Arbeitgeber zahlen müssen., Das Gesetz ermöglicht es Arbeitgebern, bezahlten Urlaub zu gewähren, der durch Steuergutschriften erstattet wird, und gleichzeitig sicherzustellen, dass die Arbeitnehmer nicht gezwungen sind, zwischen Ihren Gehaltsschecks und den zur Bekämpfung des virus erforderlichen Maßnahmen für die öffentliche Gesundheit zu wählen. WHD stellt weiterhin aktualisierte Informationen auf seiner website und durch umfangreiche öffentlichkeitsarbeit zur Verfügung, um sicherzustellen, dass Arbeitnehmer und Arbeitgeber die Informationen haben, die Sie über die avelox reaktion Vorteile und den Schutz dieses neuen Gesetzes benötigen.

Erfahren Sie mehr über die von WHD durchgesetzten Gesetze oder rufen Sie 866-4US-LOHN., Für weitere Informationen über das coronavirus besuchen Sie bitte die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention. WHD’s mission ist es, avelox reaktion die Einhaltung von Arbeitsstandards zu fördern und zu erreichen, um das Wohlergehen der nation’s Belegschaft zu schützen und zu verbessern. WHD erzwingt Bundesmindestlohn, überstundenlohn, Aufzeichnungen und Kinderarbeit Anforderungen des Fair Labor Standards Act., WHD erzwingt auch das Migrant and Seasonal Agricultural Worker Protection Act, das Employee Polygraph Protection Act, das Family and Medical Leave Act, lohngarnierungsbestimmungen des Consumer Credit Protection Act, und eine Reihe von beschäftigungsstandards und arbeitnehmerschutzmaßnahmen, wie in mehreren einwanderungsbezogenen Statuten vorgesehen. Darüber hinaus verwaltet und erzwingt WHD die geltenden lohnanforderungen des Davis-Bacon-Gesetzes und des Service Contract Act sowie anderer Statuten, die auf bundesverträge für den Bau und die Erbringung von waren und Dienstleistungen anwendbar sind., Die mission des Arbeitsministeriums ist es, das Wohlergehen der Lohnempfänger, Arbeitssuchenden und Rentner der Vereinigten Staaten zu fördern, zu fördern und avelox reaktion zu entwickeln. Verbesserung der Arbeitsbedingungen.

Möglichkeiten für profitable avelox reaktion Beschäftigung fördern. Und arbeitsbezogene Vorteile und Rechte sichern..

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Avelox anzeigen

None none none none none none none none avelox anzeigen Standort. St Mary Campus Job SummaryThis ist eine spannende Gelegenheit, sich einer dynamischen Forschungsgruppe anzuschließen und zu innovativer und wirkungsvoller Forschung im Bereich avelox anzeigen populationsgesundheit und Globale Gesundheit beizutragen. Das übergreifende Thema der Forschung ist die Analyse der vergangenen, aktuellen oder erwarteten zukünftigen Niveaus und trends in die Gesundheit der Bevölkerung., Die Arbeit ist auf dem neuesten Stand der globalen Gesundheit, Wissenschaft und Politik, und ergibt sich aus der Verbundforschung mit der Weltgesundheitsorganisation und mit einem ausgedehnten weltweiten Netzwerk von Wissenschaftlern, die meisten von den world’s Ländern, die die Arbeit relevanten wissenschaftlichen und politischen Einfluss und Sichtbarkeit. Der postinhaber wird in der Umwelt-Und Globalen Gesundheitsforschungsgruppe angesiedelt sein (www.globalenvhealth.org) an der Imperial School of Public Health, die International für datengestützte Forschung zur Volksgesundheit bekannt ist., Sie avelox anzeigen müssen einen guten Abschluss in Epidemiologie, ökonomie, Demographie, Statistik, Mathematik oder einem verwandten Fach haben.

Außergewöhnliches analytisches und kritisches denken. Liebe zum avelox anzeigen detail. Vertrautheit mit großen datasets und die Fähigkeit, große Datenmengen effizient avelox anzeigen zu verwalten. Kenntnisse in R, Python oder verwandten Programmiersprachen.

Und die Fähigkeit, mit anderen Forschern und mit verschiedenen avelox anzeigen Mitarbeitern zu arbeiten. Es gibt Spielraum für Sie, Fähigkeiten und Konzepte zu lernen, die Sie für eine starke Bewerbung um PhD-Programme positionieren würden.,Aufgaben und verantwortungensie leiten gemeinsam mit weltweiten Mitarbeitern die Identifizierung und Zusammenstellung hochwertiger bevölkerungsgesundheitsdaten und die Kommunikation mit Mitarbeitern zu Daten und anderen projektbezogenen Themen. Sie werden die Datenquellen und deren Inhalte systematisch auf Qualitätsmessungen überprüfen und für jede Datenquelle relevante Metadaten erfassen, Datenbanken mit einer großen Anzahl heterogener Datenquellen verwalten, Daten für die statistische Analyse extrahieren und organisieren sowie Analysen durchführen und an forschungsgruppensitzungen und anderen relevanten Sitzungen teilnehmen., Sie werden auch verpflichtet, jede notwendige Ausbildung und/oder Entwicklung durchzuführen.Wesentliche Anforderungen Sie avelox anzeigen sollten einen guten Bachelor-Abschluss oder einen gleichwertigen Abschluss in Epidemiologie, ökonomie, Demographie, Statistik, Mathematik oder einem verwandten Fach haben. Sie haben Erfahrung in der Erforschung, Verwaltung und Vorbereitung großer, mehrdimensionaler und heterogener Datensätze und avelox anzeigen Erfahrung in der Verwendung und Programmierung in R, Python oder verwandten Programmiersprachen.Weitere InformationenDie post ist Vollzeit und befristet bis zum 31.

Dezember 2021, basierend auf dem st Mary’s Hospital Campus, Paddington.,Für weitere Informationen und eine informelle Diskussion wenden Sie sich an Dr. Bin Zhou (b.zhou13@imperial.ac.uk), for a avelox anzeigen formal discussion please contact Professor Majid Ezzati (majid.ezzati@imperial.ac.uk). Für technische Fragen bei der Online-Bewerbung bitte E-Mail recruitment@imperial.ac.ukCommitted wir sind ein Athena SWAN Silver Award Gewinner, ein Stonewall Diversity Champion, ein Behindertenbewusster Arbeitgeber Und arbeiten in Partnerschaft mit GIRES Respekt für trans Menschen zu fördern..

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Wie kaufe ich avelox online

Hohe Belastung durch antibiotikaresistentes Mycoplasma wie kaufe ich avelox online genitalium bei symptomatischem urethritismusycoplasma genitalium ist ein ätiologisches Mittel der sexuell übertragbaren urethritis. Eine Kohortenstudie untersuchte die Prävalenz von M. Genitalium, die Antibiotikaresistenz und den Zusammenhang mit einer früheren makrolidexposition bei 1816 chinesischen Männern, bei denen zwischen 2011 und 2015 eine wie kaufe ich avelox online symptomatische urethritis auftrat. Die Infektion wurde durch PCR diagnostiziert, und die Sequenzierung wurde verwendet, um Mutationen nachzuweisen, die Resistenz gegen Makrolide und Fluorchinolone verleihen. Bei 11% der Männer war wie kaufe ich avelox online M.

Genitalium der einzige identifizierte Erreger., Fast 90% der Infektionen waren resistent gegen Makrolide und Fluorchinolone. Vorherige makrolidexposition war mit einer wie kaufe ich avelox online höheren resistenzprävalenz verbunden (97%). Die Ergebnisse weisen auf die Notwendigkeit eines routinemäßigen screenings auf M. Genitalium bei symptomatischen Männern mit wie kaufe ich avelox online urethritis hin. Behandlungsstrategien zur überwindung der Antibiotikaresistenz bei M.

Genitalium sind erforderlich.Yang L, Xiaohong S, Wenjing L, et al. Mycoplasma genitalium bei symptomatischer männlicher urethritis wie kaufe ich avelox online. Die Verwendung von Makroliden ist mit einer erhöhten Resistenz verbunden. Clin Infect Dis wie kaufe ich avelox online 2020;5:805–10. Doi:10.1093/cid/ciz294.,Ein neuer einstiegsinhibitor ist vielversprechend für behandlungserfahrene Patienten mit multiresistenten HIVFostemsavir, dem prodrug von temsavir, ist ein bindungshemmer.

Durch das targeting des gp120-proteins auf die HIV-1-Hülle verhindert es eine virale Wechselwirkung mit dem wie kaufe ich avelox online CD4-rezeptor. Es wurde keine Kreuzresistenz mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen beschrieben, einschließlich derjenigen, die auf den viruseintritt durch andere Modalitäten abzielen. In der phase III BRIGHTE-Studie erhielten 371 hoch behandlungserfahrene Patienten, die ≥4 Klassen von antiretroviralen Medikamenten erschöpft hatten, fostemsavir mit einem optimierten Regime., Nach 48 Wochen wie kaufe ich avelox online erreichten 54% der Patienten mit 1–2 zusätzlichen Wirkstoffen eine viruslastunterdrückung <40 Kopien / mL. Die ansprechraten waren 38% bei Patienten, denen andere Wirkstoffe fehlten. Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen waren übelkeit (4%) und Durchfall (3%).

Da gp120-Substitutionen die Anfälligkeit für fostemsavir bei bis zu 70% der Patienten mit virologischem Versagen verringerten, bietet fostemsavir wie kaufe ich avelox online in Partnerschaft mit anderen Wirkstoffen die wertvollste rettungsoption.Kozal M, Aberg J, Pialoux G, et al. Fostemsavir bei Erwachsenen mit multiresistenten HIV-1-Infektion. N Engl J wie kaufe ich avelox online Med 2020;382:1232–43. Doi. 10.,1056 / NEJMoa1902493Novel-tools zur Identifizierung von hepatitis C in der primären wie kaufe ich avelox online pflegehepatitis C können jetzt mit oraler antiviraler Behandlung geheilt werden, und die Verbesserung der Diagnose ist ein Schlüsselelement der eliminationsstrategien.1 eine randomisierte kontrollierte cluster-Studie im Südwesten Englands testete die Leistung und Kosteneffizienz eines elektronischen Algorithmus,der Risikopatienten in der Primärversorgung gemäß nationalen Empfehlungen identifizierte, 2 gekoppelt mit Bildungsaktivitäten und Interventionen zur Sensibilisierung der Patienten.

Die Ergebnisse waren Testaufnahme, Diagnose und überweisung an Fachärzte., Praktiken im interventionsarm hatten einen Anstieg aller outcome-Maßnahmen, mit bereinigten risikoverhältnissen von 1,59 (1,21 †" 2,08) für die Aufnahme, 2,24 (1,47 –3,42) für die Diagnose und 5,78 (1,60 –21.6) für die überweisung. Der Eingriff war sehr wie kaufe ich avelox online kostengünstig. Elektronische algorithmen, die auf praxissysteme angewendet werden, könnten das testen und diagnostizieren von hepatitis C in der Grundversorgung verbessern und zu globalen eliminationszielen beitragen.Roberts K, Macleod J, Metcalfe C, et al., Kosteneffektivität einer intervention zur Erhöhung der Aufnahme von hepatitis-C-virustests und-Behandlung (HepCATT). Randomisierte kontrollierte Studie in der Primärversorgung. BMJ-2020;368:m322.

Doi:10.1136/bmj.m322niedrige abschlussraten für die antiretrovirale postexpositionsprophylaxe (PEP) nach sexuellem angriffeine 4-wöchige dreifach-postexpositionsprophylaxe (PEP) wird nach einem sexuellen übergriff mit hohem Risiko empfohlen.3 4 eine Retrospektive Studie in Barcelona identifizierte 1695 Opfer, die zwischen 2006 und 2015 in einer Notaufnahme (NOTAUFNAHME) waren., Insgesamt begannen 883 (52%) mit der Prophylaxe bei ER, die hauptsächlich (43%) auf lopinavir/ritonavir basierte. Folgetermine wurden für die in Katalonien lebenden Personen vereinbart (631.171, 5%), von denen nur 183 (29%) die Behandlung abgeschlossen haben. Der Verlust an follow-up war bei denjenigen, die außerhalb von Barcelona wohnten, häufiger. PEP nicht abgeschlossen war verbunden mit einem geringen wahrgenommenen Risiko, frühere Angriffe, ein bekannter aggressor und einem positiven Kokain-test. Nebenwirkungen waren Häufig und traten bei bis zu 65% derjenigen auf, die lopinavir/ritonavir Einnahmen, und machten 15% aller diskontinuationen aus., Tolerierbare PEP-Therapien, zugängliche Nachsorge und Bereitstellung eines einmonatigen Angebots können die abschlussraten verbessern.Inciarte A, Leal L, Masfarre L, et al.

Postexpositionsprophylaxe für HIV-Infektionen bei opfern sexueller übergriffe. HIV Med 2020;21:43–52. Doi. 10.111/hiv.12797.Effektive antiretrovirale Therapie reduziert anal-HPV-Infektion mit hohem Risiko und Krebsrisiko bei Menschen mit HIV wird erwartet, dass eine wirksame antiretrovirale Therapie (ART) die Kontrolle der analinfektion mit Humanem papillomavirus mit hohem Risiko (HR-HPV) verbessert und das Fortschreiten von HPV-assoziierten analläsionen verringert., Das Ausmaß des Effekts ist nicht gut bekannt. Durch Metaanalyse hatten Personen mit etablierter ART (vs ART-naiv) eine um 35% geringere Prävalenz einer HR-HPV-Infektion und Personen mit nicht nachweisbarer Viruslast (vs nachweisbare Viruslast) ein um 27% bzw.

Eine anhaltende virologische Unterdrückung der KUNST reduzierte das analkrebsrisiko um 44%., Die Rolle einer wirksamen KUNST bei der Verringerung der analen HR-HPV-Infektion und des Krebsrisikos ist angesichts der derzeitigen Einschränkungen beim analkarzinom-screening, der hohen raten des Wiederauftretens von analläsionen und des Zugangs zur Impfung besonders hervorzuheben.Kelly H, Chikandiwa Ein, Alemany Vilches L, et al. Assoziation der antiretroviralen Therapie mit analem humanen papillomavirus mit hohem Risiko, analer intraepithelialer Neoplasie und analkarzinom bei Menschen mit HIV. Eine systematische überprüfung und Metaanalyse. Lanzette HIV. 2020;7:e262–78.

Doi:10.1016/S2352-3018(19)30434-5.,Die Auswirkungen von sexarbeitsgesetzen und stigma auf die HIV-Prävention bei weiblichen sexarbeiterinnensexarbeitsgesetze und stigma wurden als strukturelle Risikofaktoren für die HIV-Akquisition bei weiblichen Sexarbeiterinnen (FSWs) etabliert. Daten auf individueller Ebene zur Bewertung dieser Beziehungen sind jedoch begrenzt. Eine Studie untersuchte individueller Ebene erhobenen Daten in 2011–2018 aus 7259 FSWs über 10 afrikanischen Ländern südlich der Sahara. Es ergab sich ein Zusammenhang zwischen der HIV-Prävalenz und zunehmend Straf-und nichtschutzgesetzen. Die HIV-Prävalenz bei FSWs Betrug 11,6%, 19,6% und 39.,4% in Kontexten, in denen Sexarbeit teilweise legalisiert, nicht anerkannt bzw.

Kriminalisiert wurde. Stigmatisierende Maßnahmen wie Angst vor der Suche nach Gesundheitsdiensten, Misshandlungen im Gesundheitswesen, mangelnder Polizeischutz, Erpressung und Gewalt waren mit einer höheren HIV-Prävalenz und Straf-Einstellungen verbunden. Sexarbeitsgesetze, die Sexarbeiter schützen und strukturelle Risiken reduzieren, sind erforderlich.Lyons CE, Schwartz SR, Murray SM, et al. Die Rolle von sexarbeitsgesetzen und-Stigmen bei der Erhöhung des HIV-Risikos bei Sexarbeiterinnen. Nat Commun 2020;11:773.

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Fostemsavir bei Erwachsenen mit multiresistenten HIV-1-Infektion. N Engl J avelox pille preis Med 2020;382:1232–43. Doi.

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Elektronische algorithmen, die auf praxissysteme angewendet werden, könnten das testen und diagnostizieren von hepatitis C in der Grundversorgung verbessern und zu globalen eliminationszielen beitragen.Roberts K, Macleod J, Metcalfe C, et al., Kosteneffektivität einer intervention zur Erhöhung der Aufnahme von hepatitis-C-virustests und-Behandlung (HepCATT). Randomisierte kontrollierte Studie in der Primärversorgung. BMJ-2020;368:m322.

Doi:10.1136/bmj.m322niedrige abschlussraten für die antiretrovirale postexpositionsprophylaxe (PEP) nach sexuellem angriffeine 4-wöchige dreifach-postexpositionsprophylaxe (PEP) wird nach einem sexuellen übergriff mit hohem Risiko empfohlen.3 4 eine Retrospektive Studie in Barcelona identifizierte 1695 Opfer, die zwischen 2006 und 2015 in einer Notaufnahme (NOTAUFNAHME) waren., Insgesamt begannen 883 (52%) mit der Prophylaxe bei ER, die hauptsächlich (43%) auf lopinavir/ritonavir basierte. Folgetermine wurden für die in Katalonien lebenden Personen vereinbart (631.171, 5%), von denen nur 183 (29%) die Behandlung abgeschlossen haben. Der Verlust an follow-up war bei denjenigen, die außerhalb von Barcelona wohnten, häufiger.

PEP nicht abgeschlossen war verbunden mit einem geringen wahrgenommenen Risiko, frühere Angriffe, ein bekannter aggressor und einem positiven Kokain-test. Nebenwirkungen waren Häufig und traten bei bis zu 65% derjenigen auf, die lopinavir/ritonavir Einnahmen, und machten 15% aller diskontinuationen aus., Tolerierbare PEP-Therapien, zugängliche Nachsorge und Bereitstellung eines einmonatigen Angebots können die abschlussraten verbessern.Inciarte A, Leal L, Masfarre L, et al. Postexpositionsprophylaxe für HIV-Infektionen bei opfern sexueller übergriffe.

HIV Med 2020;21:43–52. Doi. 10.111/hiv.12797.Effektive antiretrovirale Therapie reduziert anal-HPV-Infektion mit hohem Risiko und Krebsrisiko bei Menschen mit HIV wird erwartet, dass eine wirksame antiretrovirale Therapie (ART) die Kontrolle der analinfektion mit Humanem papillomavirus mit hohem Risiko (HR-HPV) verbessert und das Fortschreiten von HPV-assoziierten analläsionen verringert., Das Ausmaß des Effekts ist nicht gut bekannt.

Durch Metaanalyse hatten Personen mit etablierter ART (vs ART-naiv) eine um 35% geringere Prävalenz einer HR-HPV-Infektion und Personen mit nicht nachweisbarer Viruslast (vs nachweisbare Viruslast) ein um 27% bzw. Eine anhaltende virologische Unterdrückung der KUNST reduzierte das analkrebsrisiko um 44%., Die Rolle einer wirksamen KUNST bei der Verringerung der analen HR-HPV-Infektion und des Krebsrisikos ist angesichts der derzeitigen Einschränkungen beim analkarzinom-screening, der hohen raten des Wiederauftretens von analläsionen und des Zugangs zur Impfung besonders hervorzuheben.Kelly H, Chikandiwa Ein, Alemany Vilches L, et al. Assoziation der antiretroviralen Therapie mit analem humanen papillomavirus mit hohem Risiko, analer intraepithelialer Neoplasie und analkarzinom bei Menschen mit HIV.

Eine systematische überprüfung und Metaanalyse. Lanzette HIV. 2020;7:e262–78.

Doi:10.1016/S2352-3018(19)30434-5.,Die Auswirkungen von sexarbeitsgesetzen und stigma auf die HIV-Prävention bei weiblichen sexarbeiterinnensexarbeitsgesetze und stigma wurden als strukturelle Risikofaktoren für die HIV-Akquisition bei weiblichen Sexarbeiterinnen (FSWs) etabliert. Daten auf individueller Ebene zur Bewertung dieser Beziehungen sind jedoch begrenzt. Eine Studie untersuchte individueller Ebene erhobenen Daten in 2011–2018 aus 7259 FSWs über 10 afrikanischen Ländern südlich der Sahara.

Es ergab sich ein Zusammenhang zwischen der HIV-Prävalenz und zunehmend Straf-und nichtschutzgesetzen. Die HIV-Prävalenz bei FSWs Betrug 11,6%, 19,6% und 39.,4% in Kontexten, in denen Sexarbeit teilweise legalisiert, nicht anerkannt bzw. Kriminalisiert wurde.

Stigmatisierende Maßnahmen wie Angst vor der Suche nach Gesundheitsdiensten, Misshandlungen im Gesundheitswesen, mangelnder Polizeischutz, Erpressung und Gewalt waren mit einer höheren HIV-Prävalenz und Straf-Einstellungen verbunden. Sexarbeitsgesetze, die Sexarbeiter schützen und strukturelle Risiken reduzieren, sind erforderlich.Lyons CE, Schwartz SR, Murray SM, et al. Die Rolle von sexarbeitsgesetzen und-Stigmen bei der Erhöhung des HIV-Risikos bei Sexarbeiterinnen.

Nat Commun 2020;11:773. Doi:10.1038/s41467-020-14593-6..